Langtidsprofylakse efter venøs tromboembolisk sygdom

Konventionel medicinsk behandling af dyb venøs trombose eller lungeemboli indledes med lavmolekylært heparin efterfulgt af mindst tre måneders antikoagulansbehandling med en peroral vitamin-K-antagonist (warfarin) med en International Normalized Ratio (INR)-værdi på mellem 2,0 og 3,0. Det er veldokumenteret, at denne behandling medfører en betydelig reduktion i risikoen for recidiv, så længe behandlingen varer [1, 2]. Det er dog også veldokumenteret, at mange af patienterne vil få nye tromboemboliske tilfælde efter ophør med antikoagulansbehandling [3]. Den væsentligste bivirkning af warfarin er blødning, hvor incidensen af alvorlige blødninger er 3-4% pr. år. Forebyggelse af tromboembolisk sygdom udgør derfor en terapeutisk udfordring, der skal reducere forekomsten af nye tromboemboliske tilfælde og samtidig minimere risikoen for alvorlige blødningsepisoder.

I et nyt studie af Ridker et al har man forsøgt at omgå dilemmaet ved at undersøge virkningen af langtidsprofylakse med en lav dosis warfarin [4]. I et randomiseret, dobbeltblindt og placebokontrolleret design undersøgte de virkningen af en profylaktisk behandling med lavdosis warfarin svarende til et terapeutisk niveau af INR på mellem 1,5 og 2. Alle patienter havde forinden haft et dokumenteret tilfælde af enten dyb venøs trombose eller lungeemboli og havde gennemført en konventionel behandling med peroral antikoagulation i 3-12 måneder (INR-værdi på mellem 2 og 3). Patienterne blev umiddelbart herefter randomiseret til enten at modtage lavdosis warfarin eller placebo. Studiets endepunkter var: 1) nyt tilfælde af dokumenteret venøs trombose eller lungeemboli, 2) alvorlig blødning defineret som en blødning, der førte til indlæggelse eller blodtransfusion, og 3) død uanset årsag. Studiet var oprindelig designet til at inkludere 750 patienter, men det blev afbrudt før tid, da behandlingsgruppen og placebogruppen adskilte sig markant i forekomsten af tromboemboliske tilfælde. I alt blev derfor 508 patienter fulgt i gennemsnitligt 2,1 år.

Studiet indeholder flere vigtige fund. Først og fremmest var der færre tromboemboliske tilfælde i gruppen af patienter, der blev behandlet med lavdosis warfarin, end i placebogruppen (2,6 tilfælde pr. 100 personår versus 7,2 tilfælde pr. 100 personår, p< 0,0001). I den korte tidsperiode fandt man en risikoreduktion på hele 64% ved lavdosis warfarinbehandling. I modsætning hertil fandt man ingen forskel i alvorlige blødningstilfælde (0,9 tilfælde pr. 100 personår i lavdosis warfaringruppen versus 0,4 tilfælde pr. 100 personår i placebogruppen, p=0,25). Der var ingen forskel i dødelighed i de to grupper, om end der blev rapporteret om flere dødsfald forårsaget af tromboembolisk lungesygdom i placebogruppen. Endelig blev patienterne delt op i en gruppe med genetisk protrombotisk disposition (faktor V Leiden og G20210A protrombin polymorfi) og en gruppe uden en kendt genetisk disposition (resten af patienterne). Der var ingen signifikant forskel i risikoreduktionen mellem grupperne (75% versus 58% reduktion, p=0,51). Det understreger, at den opnåede reduktion i det samlede studie ikke kan tilskrives en selektiv virkning hos patienter med kendt protrombotisk polymorfi.

Studiet af Ridker et al kunne med fordel have inkluderet en gruppe patienter, der blev langtidsbehandlet med en konventionel dosis warfarin (INR-værdi på mellem 2 og 3). Det er dog allerede nu rimeligt at drage flere konklusioner. For det første har patienter med tromboembolisk sygdom en øget risiko for nye tromboemboliske tilfælde og tilsyneladende gavn af langtidsbehandling med selv en lav dosis warfarin. For det andet havde patienter med eller uden kendt genetisk disposition samme risikoreduktion. Udredning for protrombotisk polymorfi (faktor V Leiden eller protromobin G20210A) hos disse patienter har derfor ingen terapeutisk konsekvens, hvilket bekræfter resultaterne i tidligere studier [5]. Nu må sammenlignende studier endeligt afgøre, hvilket terapeutisk niveau for langtidsbehandling med warfarin, der vil vise sig at være optimalt. Et sådant head-to-head -studie er heldigvis undervejs [6]. Indtil det er afklaret, bør warfarinbehandling til en INR-værdi på mellem 2 og 3 fastholdes, og lavdosisbehandlingen bør forbeholdes individer med øget blødningsrisiko. Ydermere bør en eventuel langtidsprofylaktisk warfarinbehandling inkludere en individualiseret risikovurdering, hvor konsekvensen for recidiv (fatal lungeemboli, posttrombotisk syndrom) og blødning opvejes mod hinanden.

Et vigtigt forhold er dog igen slået fast [4]: Patienter med idiopatisk venøs tromboembolisk sygdom er bedst tjent med længerevarende profylaktisk behandling med warfarin. Og i små doser er risikoen for alvorlige blødninger ikke øget.

H:S Rigshospitalet, Klinisk Biokemisk Afdeling.