Ledbruskkirurgi

Regeneration af bruskvæv er vanskelig på grund af avaskularitet og høj vævskompleksitet. Kirurgisk behandling af isolerede bruskskader udvikles hastigt, specielt med indførelse af bioteknologiske behandlingsprincipper. I denne oversigtsartikel gennemgås kirurgiske behandlingsmuligheder for brusklæsioner, såsom débridement, marvstimulation, osteokondral transplantation og autolog bruskcelletransplantation. Både débridement og marvstimulation kan give betydelig symptomlindring. Randomiserede studier er begyndt at indeholde information om de nye bioteknologisk baserede behandlingsmetoder. Men sikre behandlingsforbedringer i forhold til ældre behandlingstilbud foreligger endnu ikke.

Ledbrusklæsioner opstår på både degenerativ og traumatisk baggrund, og disse skader er ofte symptomgivende med ledsmerter, ledansamlinger og funktionsnedsættelse. På længere sigt kan brusklæsioner udvikles til slidgigt [1].

Bruskvæv har ringe regenerationsevne, og derfor heler bruskskader enten slet ikke eller med sparsomt fibrokartilaginøst væv, der ikke besidder sufficiente biomekaniske egenskaber [2]. Hidtil har kirurgiske behandlingsforsøg med regenerering af ledbruskvæv med histomorfometriske og biomekaniske egenskaber som matur hyalinledbrusk ikke været succesfulde. Gennem den seneste dekade har der været en stor interesse for at forbedre behandlingstilbuddene til de ofte yngre patienter med fokale symptomgivende brusklæsioner. Specielt nye bioteknologiske og molekylærmedicinske behandlingsprincipper har fået stor bevågenhed. I de første prospektive, randomiserede studier med bioteknologiske behandlingsprincipper er der dog ikke fundet kliniske fordele ved disse metoder. Men området er under rivende udvikling og forbedringer af teknikker udvikles med stor hast.

I denne oversigtsartikel bliver principperne for de eksisterende kirurgiske behandlingsmuligheder for bruskskader og resultaterne af disse gennemgået. Endvidere bliver mulighederne for anvendelse af bioteknologiske og molekylærmedicinske metoder til regeneration af ledbrusk belyst.

Litteratursøgning

Der er søgt på www.medline.com via MeSH-database med søgeordene cartilage repair og clinical og surgery (464 hit). I Cochrane-databasen er der søgt med cartilage repair (fem hits) clinical trials, et reviewhit, reviewet blev ekskluderet, da det ikke indeholdt randomiserede studier. Refererede artikler er primært udvalgt fra disse søgninger, og enkelte er fundet ved gennemgang af primært udvalgte artiklers referencelister.

Indikationer

De kliniske symptomer ved bruskdefekter er smerter, hævelse og klikfornemmelse i leddet. Den isolerede bruskdefekt opstår oftest ved direkte traume eller vrid. Den ses ofte i kombination med andre skader f.eks. ligamentlæsioner og menisklæsioner. Ved fodledsforvridningerne er det ofte symptomgivende brusklæsionen på talus. I knæleddet kan brusklæsioner opstå ved patellaluksationer med beskadigelse af den laterale femurkondyl. Brusklæsioner kan også ses ved distorsioner, kollaterale ligamentlæsioner og især i forbindelse med læsioner på forreste korsbånd. Brusklæsionerne diagnosticeres typisk ved artroskopi og sjældnere ved magnetisk resonans (MR)-skanning.

Det er vigtigt at skelne mellem artrose med den generaliserede bruskdefekt (Figur 1 ), der behandles efter retningslinjer for slidgigt (alloplastik eller osteotomi), og den isolerede bruskdefekt, som kan behandles med stimulationsbehandling. Før bruskkirurgi udføres, skal konkurrende intraartikulære lidelser som menisklæsion, korsbåndslæsion, ledbåndslæsion eller malalignment afklares. Også et rimeligt tidsrum til afventen af spontan symptomophør skal være forsøgt. Bruskstimulationsbehandling, når der samtidig findes anden ledpatologi, er vist ikke at give klinisk bedring [3].

Det naturlige helingspotentiale af i øvrigt sund ledbrusk bestemmes af to faktorer: 1) læsionens areal og 2) læsionens dybde. Outerbridge-klassifikationen er klinisk anvendelig og er blevet valideret [4, 5]:

• grad 0: normalt bruskvæv

• grad I: bruskvæv med ødem og blød konsistens

• grad II: brusklæsion med fissurering, som ikke når subkondral knogle og ikke har en diameter på over 1,25 cm

• grad III: brusklæsion med fissurering, som går ned til subkondral knogle og har en diameter på over 1,25 cm

• grade IV: blottet subkondral knogle.

Små bruskdefekter < 3 mm heler ofte uden problemer og kan lades urørte [6]. Ved grad III- og grad IV-defekter kan operativ behandling overvejes. Den spontane opheling af grad III- og grad IV-bruskskader er dårligt belyst klinisk. I et studie har man opgjort langtidsforløbet hos en mindre kohorte bestående af 28 atleter med isolerede bruskdefekter. Atleterne blev fulgt i 14 år. 75% havde klinisk velfungerende knæ og var vendt tilbage til idræt. 40% havde radiologisk artrose efter de 14 år [7]. I et andet studie har man fulgt patienter, som fik rekonstrueret forreste korsbånd, hvor brusklæsioner blev registreret. En opgørelse efter 2-10 år viste ens knæfunktion hos patienter med og uden konstateret brusklæsion [3]. Dyreeksperimentelt er den spontane ophelingsevne af bruskskader belyst hos geder med 6 × 6 mm fuldtykkelse bruskdefekter i den mediale femurkondyl. Efter et år var der ingen opheling af defekterne, tværtimod var der en øget defektstørrelse og subkondral knogleresorption [8].

Lavage og débridement

Symptomlindrende effekt af skylning af ledhulen skyldes udvaskning af inflammatoriske mediatorer og løse bruskrester. Effekten af lavage forbedres ved kombination med débridement som er mekanisk fjernelse af patologisk bruskvæv. I et randomiseret studie er lavage og artroskopisk débridement sammenlignet hos patienter med isolerede fuldtykkelsesbruskdefekter på femurkondylen [9]. Man fandt efter et og fem år smertefrihed hos henholdsvis 80% og 69% af de patienter, der havde fået débridement- behandling. Hos lavage- gruppen fandtes smertefrihed kun hos 20% og 10% efter henholdsvis et år og fem år. Lavage og débridement har således en betydelig symptomlindrende effekt, men bidrager ikke til regeneration af det beskadigede bruskvæv.

Marvstimulation

I forsøg på at opnå heling af bruskdefekter har forskellige former for stimulation af knoglemarven været anvendt med vekslende succes i de seneste 50 år. Opboring af bruskdefekter med bor (Pridie-drilling) eller opfræsning af den subkondrale knogle i bruskdefekten (abrasion) er tidlige marvstimulationsteknikker, som nu stort set er forladt til fordel for den mere velundersøgte mikrofrakturteknik [10, 11].

Mikrofrakturteknik

Ved mikrofrakturteknik forstås revision af bruskdefekten med vinkelrette kanter mod den normale brusk og efterfølgende opbankning af den subkondrale knogle med et spidst, vinklet instrument, så opbankningen kan ske vinkelret på overfladen (Figur 2 ). Diameteren af spidsen er op til 2 mm. Rationalet bag denne behandling er, at mikrofrakturering af den subkondrale knogle alene vil tilføre defekten aktive celler med et potentiale til at danne brusk, fordi de er naboer til brusken - dette i modsætning til Pridie-drilling, der via blødning fra marvhulen aktiverer reparative celler fra knoglemarven [12].

Effekten af mikrofrakturteknikken med og uden anvendelse af continuous passive motion (CPM) blev undersøgt i et retrospektivt studie med 77 patienter, som fik foretaget reartroskopi af forskellige årsager [13]. Vurdering af bruskstatus viste størst forbedring ved anvendelse af CPM 6-8 uger postoperativt 6-8 timer i døgnet. CPM eller lignende bevægetræning er således vigtig for at opnå et optimalt klinisk resultat efter behandling med mikrofrakturteknik.

Miller et al har for nylig publiceret resultater af mikrofrakturering i en retrospektiv undersøgelse omfattende 81 patienter (40-70 år) med primært degenerative forandringer i ledbrusken. Tilfredshed og funktionelt resultat 2-5 år efter behandling blev undersøgt. Lysholm-score (0-100) forbedredes signifikant fra 53,8 præoperativt til 83,1 ved efterundersøgelsen. Tegner-score (0-6) forbedredes ligeledes signifikant fra 2,9 præoperativt til 4,5 ved efterundersøgelsen. I studiet blev det konkluderet, at mikrofrakturering også er en effektiv behandling ved degenerative knælidelser, og man anbefaler forsøg på ledbevarende kirurgi før brug af alloplastikkirurgi [14].

Osteokondral transplantation (mosaikplastik)

Autolog osteokondral transplantation er et princip, hvor cylindre bestående af brusk og subkondralt knoglevæv høstes fra et område med rask og relativt ubelastet ledbrusk og flyttes til et område med en lokaliseret bruskdefekt (Figur 3 ). Proceduren er teknisk krævende, idet borehullerne på recipientstedet skal passe præcist til de udtagne brusk-/knoglecylindre, og eventuelle hældninger af bruskdefektfladen skal passe med bruskhældningen på de udtagne cylindre, for at man kan opnå kongruens af den transplanterede ledflade. Teknikken kan anvendes både åbent og artroskopisk.

Med hensyn til de kliniske resultater findes der kun data fra korttidsopfølgning. Disse resultater har været meget varierende med succesrater på 60-90% [15-17]. Desværre er de bedste resultater publiceret af opfinderen af teknikken, og i andre serier har man ikke kunnet reproducere disse gode resultater [17]. På trods af at teknikken har vundet en vis udbredelse over de seneste ti år, vides der intet om langtids kliniske resultater. I dyreeksperimentelle studier på heste er det vist, at det transplanterede bruskvæv ikke overlever mere end et år, og at den mekaniske stabilitet af brusk/knoglecylinderen ofte er insufficient [18]. Der findes også dyrestudier, hvori det er fundet, at der opstår tab af kondrocytter i det raske bruskvæv omkring de transplanterede brusk/knoglecylindre. Et andet væsentligt problem ved teknikken er, at områder med rask bruskvæv læderes, og at denne traumatisering kan bidrage til yderligere ledmorbiditet. Med den udvikling, som foregår på det bioteknologiske område inden for bruskregeneration, vil man kunne forestille sig, at mosaikplastik mister sin rolle, hvis man med de nye teknikker blot kan fremvise rimelige kliniske resultater.

Autolog kondrocyttransplantation

Autolog kondrocyttransplantation (ACI) baseres på, at kondrocytter kan isoleres fra bruskvæv og opdyrkes in vitro for derefter at reimplanteres [19, 20]. Teknikken består af høst af små bruskbiopsier i ikkebelastet ledflade i knæleddet. Fra biopsierne opdyrkes kondrocytter over 3-5 uger. De opdyrkede bruskceller (flere millioner) bliver injiceret ind under en periostflap, som er sutureret hen over bruskdefekten. Herigennem skabes der et vandtæt kammer til bruskcellerne [21] (Figur 4 ). Denne procedure er den første generation af ACI, som nu er blevet optimeret med anvendelse af en kollagenmembran bestående af type I/III-kollagen i stedet for periostflappen [22]. Dette skyldes, at periostflappen er fundet at resultere i tilfælde af hypertrofisk regenerationvæv, som nødvendiggør reoperation. Sammenligning af brugen af periostmembran plus/minus injicerede kondrocytter er også belyst af Brittberg, hvor injicerede autologe kondrocytter under periostmembranen medvirkede til opheling af gennemsnitlig 87% af bruskdefekterne mod gennemsnitlig 31% opheling af bruskdefekterne, såfremt defekten blot blev dækket af periost alene [23].

ACI-teknikken er velundersøgt i tre randomiserede studier. Knutsen et al har publiceret toårsresultater af en prospektiv randomiseret undersøgelse, hvori de sammenlignede mikrofrakturering med ACI- teknikken. Firs patienter med isolerede, symptomgivende bruskdefekter på femurkondylen i stabile knæ uden artrose blev randomiseret til enten mikrofrakturering eller ACI. Resultaterne blev opgjort med forskellige kliniske scoringssystemer samt ved artroskopisk biopsi hos 84% af patienterne efter to år. Begge grupper havde klar klinisk forbedring af behandlingerne. Ved en generel klinisk scoring fandtes forbedringerne i mikrofrakturgruppen at være signifikant bedre end forbedringerne i ACI-gruppen. Biopsierne blev beskrevet blindet, og der var bedre histologiske bruskkarakteristika i de ACI-behandlede biopsier. Der kunne således ikke findes sammenhæng mellem histologisk kvalitet og klinisk resultat. Der var flere komplikationer og reoperationer i ACI-gruppen, typisk pga. dannelse af hypertrofisk regenerationsvæv. Yngre og aktive patienter havde generelt de bedste resultater af begge behandlinger [24].

I et andet studie udført af Bentley blev 100 patienter randomiseret til ACI-behandling og mosaikplastik. Der fandtes efter to år 88% gode resultater i ACI-gruppen og 69% i mosaikplastikgruppen. Histologisk analyse af biopsier udtaget fra regenerationvæv efter et år viste brusklignende væv hos 82% i ACI-gruppen og hos 34% i mosaikplastikgruppen. I studiet blev det konkluderet, at ACI gav bedre kliniske resultater og bedre regenerationsvæv end mosaikplastik [22]. I det tredje studie sammenlignedes ACI også med mosaikplastik, og her fandtes ens kliniske resultater af de to teknikker efter to år, dog var der hurtigere postoperativ symptombedring hos de patienter, der var opereret med mosaikplastik. Ved biopsiudtagning efter to år blev der fundet øer af hyalinbrusk hos mosaikplastikgruppen, mens der kun blev fundet fibrocartilago i regenerationsvæv hos de ACI-opererede [25].

ACI er den første bioteknologisk baserede teknik til behandling af bruskdefekter og -skader. Regenerationvæv dannet ved ACI-teknik har vist bedre bruskkarakteristika end regenerationsvæv dannet ved andre teknikker. I de første studier med ACI er der således ikke fundet nogen klar fordel af ACI-teknik i forhold til mikrofraktur og mosaikplastik. Teknikken optimeres dog hastigt med forskellige skaffolder til erstatning af periostmembranen og med artroskopiske operationsmetoder. Fremtidige studier må vise, om man med ACI-teknikken derved opnår sikre behandlingsforbedringer.

Fremtidige behandlingsmetoder

I den seneste dekade har en massiv udvikling af molekylærbiologiske metoder skabt potentialet for tissue engineering. Ved brusk-tissue engineering anvendes cytokin-stimulation af mesenkymalt deriverede celler, som dyrkes i en tredimensionel støttematrix (skaffold) med henblik på at skabe en vævskultur bestående af modne kondrocytter, der er egnet til erstatning af destrueret ledbrusk. Cytokiner vil typisk være vækstfaktorer, som kan modulere sekretion af cellulære produkter og styre differentiering af celler. Vækstfaktorer inden for transforming growth factor (TGF)-β -superfamilien, herunder særlig bone morphogenetic protein (BMP) og cartilage derived morphogenic protein (CDMP), har vist stor effekt på metabolismen i både knogle- og bruskvæv. Endvidere er mulighederne for specifik regulering af cellulær metabolisme og differentiering vha. intracellulære signalsystemer af transkriptionsfaktorer blevet belyst inden for de seneste 3-4 år.

Den begrænsede adgang til artikulære kondrocytter har medført fokus på mulighederne for at inducere kondrocytær differentiering af primitive stromale celler fra knoglemarv eller mesenkymale stamceller. For eksempel kan ekspression af hyalin brusk opnås ved implantation af lavt differentierede celler fra rotteknoglemarv i en hyaluronsyrebaseret skaffold under samtidig påvirkning af TGF-β [26].

På nuværende tidspunkt findes der adskillige kommercielt tilgængelige resorberbare skaffolder til celledyrkning i flere dimensioner, som f.eks. hyaluronatbaserede biodegradable polymerer [27]. Mange synes at være lovende transportmedier for transplantationer af celler til store bruskdefekter. Endvidere er detvist, at hyalinbrusk kan dannes in vitro ved ekspansionsdyrkning af kondrocytter i todimensionelle skaffoldkulturer under påvirkningen af fibroblast growth factor (FGF-2) efterfulgt af tredimensionel kultivering under påvirkning af BMP-2 [28].

Genterapi er en teknik, hvor eksempelvis genet for en kondroanabol vækstfaktor kan introduceres i bruskceller med henblik på at genskabe eller øge deres syntese af type II-kollagen og glukosaminoglykaner [2, 29]. Disse transducerede kondrocytter kan dyrkes i kollagengeler og i bruskvævskulturer [30, 31]. In vitro-overførsel af gener kodende for BMP-2, IGF-1 og TGF-β til bruskceller kan øge syntesen af proteoglykan i cellekulturer [32].

Tissue engineering evt. med genterapi optimerede celler kan udgøre et vigtigt værktøj i fremtidige behandlingsmuligheder af destrueret ledbrusk.

Konklusion

Regeneration af bruskvæv er en de mest udfordrende opgaver inden for ortopædkirurgien. I dag behandler man bruskskader operativt med stimulation af dannelse af et reparationsvæv, som giver delvis symptomlindring og funktionsforbedring. Nye bioteknologiske principper med opdyrkede bruskceller udgør en lovende ny behandlingsmodalitet med potentiel mulighed for stimulation af mere brusklignende reparationsvæv. I en medicinsk teknologivurdering (MTV)-rapport fra 1998 blev ACI betegnet som eksperimentel kirurgi, og det blev anbefalet, at den kun blev anvendt i forbindelse med randomiserede studier [33]. Disse studier er imidlertid blevet lavet andre steder siden, og resultaterne er så gode, at det kan forsvares at anvende ACI. Dog bør kandidaterne til ACI være nøje udvalgt, og andre mindre resursekrævende procedurer bør være forsøgt. ACI-teknikken er stadig på et tidligt udviklingstrin, og der tilkommer til stadighed nye modifikationer af teknikken med potentielt forbedrede bruskregenererende egenskaber. De kliniske resultater er dog endnu ukendte for de modificerede ACI-procedurer, og man må forvente, at der vil gå ca. ti år med at optimere ACI-teknikken. Inden for samme tidshorisont vil tissue engineering- behandling med in vitro-dyrket bruskvæv sandsynligvis blive introduceret til klinisk anvendelse. Bruskregenerationsbehandling af degenerative brusklidelser er en langt mere kompliceret udfordring, hvor man trods stor international forskningsindsats ikke står foran et umiddelbart gennembrud.

Martin Lind, Hvedevangen 9, DK-8200 Århus N. E-mail: martinlind@dadlnet.dk

Antaget: 29. oktober 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Messner K, Gillquist J. Cartilage repair: a critical review. Acta Orthop Scand 1996;67:523-9.
2. Ulrich-Vinther M, Maloney MD, Schwarz EM et al. Articular cartilage biology. J Am Acad Orthop Surg 2003;11:421-30.
3. Shelbourne KD, Jari S, Gray T. Outcome of untreated traumatic articular cartilage defects of the knee: a natural history study. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A(suppl 2):8-16.
4. Outerbridge RE. The etiology of chondromalacia patella. J Bone Joint Surg Br 1961;43:752-67.
5. Cameron ML, Briggs KK, Steadman JR. Reproducibility and reliability of the outerbridge classification for grading chondral lesions of the knee arthroscopically. Am J Sports Med 2003;31:83-6.
6. Convery FR, Akeson WH, Keown GH. The repair of large osteochondral defects: an experimental study in horses. Clin Orthop 1972;82:253-62.
7. Messner K, Maletius W. The long-term prognosis for severe damage to weight-bearing cartilage in the knee: a 14-year clinical and radiographic follow-up in 2