Leverfibrose kan vurderes ved ikkeinvasiv ultralydelastografi

Leverfibrose er et resultat af en længerevarende skadelig påvirkning af leveren. Fibrose er en dynamisk proces, der kan progrediere til cirrose, der er forbundet med øget morbiditet og mortalitet. Modsat kan fibrose regrediere, hvis den udløsende årsag behandles rettidigt [1]. Det er derfor vigtigt at kunne påvise fibrose og cirrose med henblik på prognose, overvågning af senkomplikationer og behandling. Leverfibrose og kompenseret cirrose er imidlertid ofte asymptomatisk. Almindelig B-mode-ultralydskanning er upræcis til detektion af fibrose, og kun med en sensitivitet nær 80% kan man detektere cirrose [2].

Leverbiopsi er guldstandard til vurdering af fibrosegraden. Der findes flere histologiske scorings-systemer. I Danmark er METAVIR [3] den mest anvendte, hvor graden af fibrose inddeles i F0-F4 (Tabel 1).

Ved en optimal leverbiopsi udtages der kun 1/50.000 af levervævet – typisk fra højre leverlap. Fibrose har ofte en heterogen fordeling, hvilket giver risiko for prøvetagningsfejl.

I et studie med 124 patienter med kronisk hepatitis C tog man laparoskopiske biopsier fra både højre og venstre leverlap og fandt ≥ 1 fibrosegrads forskel
i lapperne hos 33% [4]. Intra- og interobservatørvariation kan medføre diskrepans i op til 20% af biopsierne, selv om en fibrosegradsforskel accepteres [5, 6]. Leverbiopsi er derfor ikke en perfekt guldstandard, men en omkostningstung, invasiv procedure, der er forbundet med sjældne, men alvorlige komplikationer (hos 1:2.500). Biopsi har ringe patientaccept, er smertefuld hos op til 84% [4] og er således ikke velegnet til løbende monitorering af fibroseudvikling.

ELASTOGRAFI

Elastografi er en ikkeinvasiv metode, hvor man ved en forstærket impuls genererer en meget lille og kortvarig bølge i vævet (shear wave) (Figur 1). Ved transient elastografi (TE) frembringes vævsbølgen af en mekanisk impuls på huden i form af et transducer-tryk induceret af proben. Ved acoustic radiation force impulse (ARFI)-elastografi fremkaldes vævsbølgen af en almindelig ultralydprobe, der udsender en sekvens af hurtige fokuserede impulser. Den perpendikulært fremkaldte vævsbølges hastighed (shear wave velocity (SWV)) måles med ultralydbølger i et prædefineret område og er proportional med vævets stivhed. Høj SWV og lille vævsdisplacering er associeret med stift væv. Modsat er lav SWV med stor vævsdisplacering associeret med eftergiveligt væv [7].

ARFI-resultatetet udtrykker hastigheden i m/s, mens TE omsætter hastigheden til stivhed i kPa via Youngs modulus (ρ) i formlen E(kPa) = ρV(m/s) [8].

Elastografi har især været anvendt ved kronisk hepatitis C-virusinfektion (HCV). Ved HCV er fibrosedannelsen ofte udtalt, og graden af inflammation er begrænset. Begge disse forhold øger den diagnostiske præcision ved elastografi. Endvidere er behandlingsindikationen ved HCV fortsat fibrosegrad ≥ F2, hvorfor en præcis evaluering af fibrosegraden er vigtig forud for en omkostnings- og bivirkningstung antiviral behandling.

Flere fysiologiske forhold kan give falsk forhøjede elastografiresultater: Leverens stivhed er størst tæt ved kapslen (< 1 cm) og subkapsulære målinger bør derfor undgås [9]. Andre potentielle fejlkilder er leverinflammation (bedømt ved forhøjet niveau af alanin-amino-transferase), kolestase, fødeindtagelse samt højresidig hjerteinsufficiens, der alle medfører øget stivhed uden at være udtryk for fibrosedannelse [10].

TRANSIENT ELASTOGRAFI

TE blev først markedsført i 2003 (Fibroscan) og er den mest undersøgte elastografiske metode. TE er nu anbefalet som standardmetode til screening for leverfibrose i de europæiske og danske kliniske retningslinjer [11, 12] for behandling af kronisk hepatitis C. En metaanalyse med 50 studier med forskellige leversygdomme viste, at brug af TE gav høj diagnostisk sikkerhed til detektion af cirrose (area under receiver operating characteristic curve (AUROC) > 0,94%) uafhængigt af underliggende ætiologi [13]. En diagnostisk metode defineres som perfekt, hvis AUROC
er 1%, excellent hvis AUROC > 0,9%, og god hvis AUROC > 0,8%.

Med TE kan man ikke skelne præcist mellem signifikant (AUROC > 0,84%) og insignifikant fibrose (F2 versus F0-F1) [13]. De nuværende danske rekommandationer (for fibrosevurdering ved kronisk viral hepatitis) er derfor: Ved TE < 7 kPa er leveren med stor sandsynlighed normal, ved TE > 17 kPa har patienten cirrose, og ved TE 7-17 kPa kræves der yderligere undersøgelser. I klinisk praksis vil typisk 60-70% af patienterne have en leverstivhed < 7 kPa, 10-15% vil have en stivhed > 17 kPa, og 20-30% vil ligge imellem disse to skæringsværdier [14].

TE er limiteret af 5-15% inkonklusive målinger, hvor der enten ikke opnås noget resultat, eller hvor spredningen på de ti målinger, der udgør en valid undersøgelse, er for stor (interkvartil spændvidde (IQR/median) > 0,3). Dette har været associeret til et højt body mass index (> 30 kg/m²) og i mindre grad manglende erfaring hos undersøgerne (< 500 skanninger). En specialprobe til brug ved udtalt adiposi-tas har dog forbedret succesraten til 95% [15, 16].

TE er evalueret under og efter antiviral terapi hos patienter med HCV. Et studie med 416 patienter viste et signifikant fald i leverstivhed under antiviral terapi, uafhængigt af det virologiske respons [17]. I et andet studie med 145 patienter var faldet i leverstivhed størst hos patienter med sustained virological response (SVR). Hos patienter uden SVR sås en stigning i leverstivhed efter endt behandling [18].

ACOUSTIC RADIATION FORCE IMPULSE

Det første studie om anvendelsen af ARFI-elastografi til ikkeinvasiv måling af leverfibrose kom i 2009 [19]. Der er i 2013 to producenter på markedet. ARFI-teknikken er integreret i et konventionelt ultralydapparat, og guidet af et almindeligt ultralydbillede kan operatøren placere en måleboks i et valgfrit område (ROI) på 6 mm × 10 mm (Figur 2), hvori SWV måles.

De fleste studier er udført med ROI placeret 2,5 cm under leverkapslen i højre leverlap, hvor man under suspenderet respiration og med patienten liggende kan undgå større blodkar og galdegange. Reproducerbarheden af SWV med en standardabdominalprobe er højest i en dybde på 5 cm [20]. An-vendte kvalitetskrav har været de samme, som gælder for TE: Ti valide målinger, hvor succesraten bør være over 60% og spredningen (IQR/median) < 30% [21] (Tabel 2). En fordel ved ARFI er, at ROI valgfrit kan placeres i en dybde på op til 8 cm, hvorved man undgår målinger i blodkar og galdegange. Ved brug af ROI er andelen af inkonklusive målinger væsentligt lavere, 0-2%, end uden [22]. Ved undersøgelse af
raske personer er der høj inter- og intraobservatøroverenstemmelse (Cronbachs α ≥ 0,7) af ARFI-må-linger udført på højre leverlap (segment V-VIII). Modsat må ARFI-målinger udført på venstre leverlap (segment III) betragtes som uegnede [23].

Et studie viste en forbedring af specificitet og sensitivitet med et AUROC > 0,9% og høj interobservatørenighed, hvis der blev foretaget fem valide målinger fra fire forskellige placeringer i højre leverlap (segment V-VIII) [24].

Der er lavet tre metaanalyser, hvor man sammenligner ARFI med leverbiopsi som guldstandard [21, 22, 25]. I den største metaanalyse [25] inkluderede man 36 studier med 3.951 patienter med kronisk leversygdom. Den diagnostiske sikkerhed var højest for cirrose (F4) med AUROC på 0,91%. For svær fibrose (F3) var AUROC 0,89%, og for signifikant fibrose (F2) var AUROC 0,84%. I alle tre metaanalyser blev der lavet subanalyse, hvor kun patienter med HCV blev inkluderet. I disse subanalyser steg den diagnostiske sikkerhed for cirrose til AUROC = 0,92-0,93% [22].

I et studie har man undersøgt ARFI-værdier efter endt antiviral HCV-behandling [26]. Patienter med SVR efter endt behandling havde signifikant lavere ARFI-værdier end patienter uden SVR (1,4 m/s vs. 2,0 m/s). Der var ikke forskel i fibrosegraden mellem de to grupper forud for antiviral terapi. Der afventes fortsat studier, hvor leverfibrose evalueres vha. ARFI før og efter behandling.

Kombinationen af ARFI og TE er undersøgt hos 197 patienter med HCV. Hvis begge skanninger viste signifikant fibrose (120 patienter), havde undersøgelserne i kombination en meget høj diagnostisk sikkerhed med en specificitet på 93% og PPV på 97% [27].

ANDRE ELASTOGRAFISKE METODER

En nyere form for shear wave-elastografi, der udsender en konisk fokuseret akustisk impuls og fremstiller vævets elasticitet/stivhed i farver, er under validering. I et nyere studie peges der på, at teknikken er
ligeværdig med TE [28].

MR-elastografi, hvor et særligt tilkoblet lydbølgegenererende system inducerer shear waves i vævet, har i flere studier vist sig at være meget præcist til
ikkeinvasiv vurdering af leverfibrose [29]. Metoden er fortsat omkostningstung og kan ikke umiddelbart tilbydes i klinisk praksis.

DISKUSSION

Leverbiopsi er fortsat guldstandard til vurdering af
leverfibrose, men dens værdi er under revision pga. betydelig prøvetagningsvariation samt risiko og ubehag i forbindelse undersøgelsen. Nye ikkeinvasive metoder vinder frem, og de ultralydbaserede metoder TE og senest ARFI har vist deres værdi i flere større, veludførte studier. Der er fastsat nationale retningslinjer for TE for skæringsværdier til bestemmelse af fibrosegrad [10], modsat for ARFI, hvor skæringsværdier afventes. Af den foreliggende evidens tyder det på, at de mest optimale skæringsværdier for signifikant fibrose (F2) og cirrose (F4) er henholdsvis 1,3 m/s og 1,85 m/s (Tabel 1).

Der mangler stadig prospektive langtidsstudier, der med endepunkter som mortalitet og morbiditet
viser, at man ved mildere fibrosegrader F0-F1 alene kan bruge elastografi og undlade leverbiopsi. Ved høje elastografiværdier, der tyder på cirrose (F4), anses det både i internationale og nationale kliniske retningslinjer for at være unødvendigt at bioptere [11, 12].

Svagheden ved alle ikkeinvasive metoder er en usikkerhed ved lave fibrosegrader (F1 versus F2). For hepatitis C vil de nye effektive præparater formentlig udbrede behandlingen til alle inficerede, hvorved betydningen af at identificere F2-stadiet aftager. Det vil stadig være vigtigt at identificere cirrose, og til det formål er elastografi en god undersøgelse.

Evalueringen af leverfibrose ved kronisk leversygdom er fortsat den vigtigste indikation, men potentialet for andre indikationer er stort: forudsigelse af cirroserelaterede komplikationer, overvågning af antiviral behandlinger, karakterisering af levertumorer og overvågning af lokalbehandling.

TE er i øjeblikket den mest udbredte metode til fibrosescreening både i Danmark og på verdensplan, men er limiteret af højt body mass index, ascites og atofisk højre leverlap.

Vurderet ud fra den foreliggende litteratur er ARFI ligeværdig med TE til ikkeinvasiv diagnosticering af levercirrose og med færre inkonklusive målinger ved body mass index > 30 kg/m². ARFI kan erstatte TE som elastografisk modalitet, men har primært sin styrke i en opsætning, hvor operatøren ved samme konsultation kan benytte det konventionelle ultralydbillede.

Korrespondance: Peter Thielsen, Gastroenheden, Herlev Hospital,
Ringvejen 75, 2730 Herlev. E-mail: peter_thielsen@hotmail.com

Antaget: 9. januar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. april 2014

Interessekonflikter: