Levosimendan - alternativ til konventionel inotropibehandling af patienter med akut hjertesvigt?

Ved akut hjertesvigt reduceres myokardiefunktionen, og iltforsyningen af organismens væv bliver inadækvat. Traditionelle inotrope farmaka bedrer i situationen symptomalogi og hæmodynamik, men der er desværre evidens for øget morbiditet og mortalitet ved anvendelsen. Behovet for nye inotrope farmaka, som derudover kan reducere morbiditet og mortalitet er derfor evident. Levosimendan er et sådant nyt medikament i en ny gruppe (Ca 2+ -sensitisere) af positivt inotrope farmaka, der har vist en favorabel effekt sammenlignet med nuværende behandling. Levosimendan har favorabel effekt sammenlignet med nuværende behandling.

Litteraturen er fundet ved søgning i PubMed med: levosimendan . Selektionen er sket ved gennemlæsning af titler og abstrakter for relevante artikler. Artiklerne omfatter inotropi generelt, Ca2+ -sensitisere generelt, prækliniske in vitro- og in vivo-studier samt kliniske fase 1- til fase 3-studier, der omhandler levosimendan.

Konventionel inotropi

Traditionelle positivt inotrope farmaka øger ved deres receptorbinding den intracellulære Ca2+ -koncentration i myocytterne under systolen, hvorved myokardiets kontraktilitet øges. Medikamenterne inddeles groft i tre grupper efter virkningsmekanisme: β -adrenerge agonister, fosfodiesterase III-hæmmere (PDE-III-inhibitorer) og digitalisglykosider (Figur 1 ).

β -adrenerge agonister

Den inotrope effekt udøves ved binding til β1 -adrenerge receptorer i myocytternes sarkolemma. Herved initieres en proces, hvor mængden af cytoplasmatisk cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP) øges.

Dette medfører fosforylering af en mængde proteiner i plasmamembranen og de intracellulære organeller og ultimativt øget cytoplasmatisk Ca2+ -koncentration under kontraktionen.

Dette skyldes såvel øget influks som frigivelse fra det sarkoplasmatiske retikulum (SR) via Ca2+ -induceret Ca2+ -release [1-3].

Fosfodiesterase III-hæmmere

Effekten skyldes hæmning af det cykliske nukleotid fosfodiesterase III i myokardiale og vaskulære myocytter. Herved nedsættes inaktiveringen af signalmolekylet cAMP i cellerne, hvorved cAMP-koncentrationen øges. Resultatet er øget kontraktilitet via øget Ca2+ -koncentration samt vasodilatation og nedsat pre- og afterload [1-3].

Digitalisglykosider

Digitalisglykosider fungerer som Na+ -K+ -ATPase inhibitorer. Herved øges den intracellulære Na+ -koncentration, hvilket indirekte fører til øget intracellulær Ca2+ -koncentration under systolen via nedsat aktivitet af Na+ -Ca2+ -udveksleren [2].

Levosimendan

Levosimendan (Figur 2 ), den aktive (-)-enantiomer af simendan, tilhører gruppen af Ca2+ -sensitisere, hvis inotrope effekt udøves på selve kontraktionscyklus ved populært sagt at optimere udnyttelsen af tilstedeværende intracellulært Ca2+ under systolen. Herved øges myokardiets kontraktilitet cAMP-uafhængigt, således at Ca2+ -koncentrationen holdes upåvirket [4].

Farmakodynamik

Levosimendan virker på to planer ved at virke som Ca2+ -sensitiser og som K+ -kanalåbner.

Levosimendan er via Ca2+ -sensitisering positivt inotropt og kan reducere myokardie-stunning (reversibel kontraktil dysfunktion som følge af iskæmi). Levosimendan har via åbning af adenosintrifosfat (ATP)-afhængige kaliumkanaler (KATP ) vasodilaterende og kardioprotektive egenskaber. Alle Ca2+ -sensitisere har en vis PDE-III-inhiberende virkning, men levosimendan udviser kun egenskaben i doser langt over de terapeutiske, hvorfor dette in vivo ikke er medvirkende årsag til den vasodilaterende og inotrope effekt [4-9].

Den inotrope funktion formidles ved direkte binding til kardialt troponin C (cTnC) [6, 9, 10]. Ved bindingen stabiliserer levosimendan den Ca2+ -afhængige konformationsændring af cTnC under systolen, hvorved det kontraktile apparat sensitiseres over for Ca2+ [4, 6, 8]. Derved modificeres den fysiologiske regulering af cTnC-cTnI-interaktionen, så cTnC holdes stabiliseret længere tid i konformationen, hvori kontraktionen udføres og vedholdes ved Ca2+ -tilstedeværelse [2, 7]. cTnC-bindingen er Ca2+ -koncentrationsafhængig, således at bindingen er stærk ved høj Ca2+ -koncentration (systole), og dissociationen fra cTnC sker let ved lav Ca2+ -koncentration (diastole) [4, 6-8, 10]. På denne måde bedres kontraktionen, samtidig med at relaksationen bevares [4, 11]. CO og slagvolumen øges dosis-afhængigt hos raske og hos patienter med venstre ventrikel dysfunktion. Det øgede CO fordeles fortrinsvist til hjerte, nyrer og lever [4, 7, 9].

Den vasodilaterende effekt medieres ved åbningen af KATP i vaskulære myocytter. Vasodilatationen ses i koronararterier og arteriovenøst i lunge- og systemkredsløb. Levosimendan kan således øge ilttilbuddet til myokardiet og reducere pre- og afterload af det svigtende hjerte. Ventriklernes fyldningstryk og det pulmonære indkilningstryk reduceres følgelig dosisafhængigt. Raske og hjertesvigtpatienter, specielt med initialt normalt fyldningstryk, får en lille pulsstigning efter initiering af behandling, formentlig som følge af sympatikusaktivering grundet faldet i det ventrikulære fyldningstryk [4, 5, 7-9, 12, 13].

Levosimendan har i flere dyreeksperimentelle studier mindsket myokardial iskæmi og infarkt-udbredelse samt fremskyndet rekonvalescens efter myokardie-stunning ved induceret iskæmi [4, 5, 7, 14]. De antiiskæmiske egenskaber tilskri ves dels koronarkardilatation og dels øget transmural gennemblødning af myokardiet, hovedsageligt via øget subepikardial og myokardiel kollateral perfusion [5, 14]. Elektrofysiologiske undersøgelser in vitro har endvidere påvist kardioprotektive egenskaber via åbning af KATP i ventrikulære myocytter og uafhængigt af vasodilatationen [5, 7, 14, 15]. De nyeste undersøgelser tyder på, at åbningen af KATP tillige sker i ventrikulære myocyt-mitokondrier, således at deres aktivitet moduleres og derved beskytter myokardiet [13]. I en undersøgelse har man desuden påvist levosimendaninduceret reduktion i niveauet af proinflammatoriske cytokiner interleukin-6 og tumornekrosefaktor-α samt reduktion i opløselig Fas/Fas-ligand. Dette tyder på, at levosimendan reducerer immunreaktionen og apoptosen af kardiale myocytter samt den deraf følgende fibrotiske remodellering af venstre ventrikel [16],

Bindingen af Ca2+ til cTnC og efterfølgende hydrolyse af ATP under kontraktion og genoptagelse af Ca2+ til SR under relaksation er energikrævende processer. Øget Ca2+ -koncentration øger således energi-forbruget til myokardie-funktionen [17]. Levosimendan påvirker ikke intracellulære Ca2+ -koncentrationer og reducerer afterload , hvorfor energiforbruget til Ca2+ -stofskiftet og til selve kontraktionen er reduceret sammenlignet med ved konventionel behandling [7]. Forsøg på humant rekombinant cTnC har da også påvist upåvirket myosin ATPase-aktivitet efter tilførsel af levosimendan, svarende til upåvirket O2 -forbrug af de kontraktile proteiner [4, 6], ligesom man ved kliniske undersøgelser via positronemissionsskanning påviser reduceret kardialt iltforbrug trods øget kontraktilitet hos patienter med kongestivt hjertesvigt [18].

Farmakokinetik

Levosimendan absorberes oralt med en biotilgængelighed på ca. 85%, men benyttes oftest som infusion. Fordelingen sker hurtigt; steady state opnås inden for fire timer ved infusion med konstant hastighed. 95-98% bindes til plasmaproteiner, især albumin. Fordelingsvolumenet er ca. 0,2 l/kg, og den totale clearance er 200-360 ml/min. Halveringstiden (T1/2 ) er ca. en time. Eliminationen sker hovedsageligt ved konjugering med glutation og dannelse af inaktive metabolitter, der udskilles som cystein-konjugater via urin og som cysteinglycinkonjugater via fæces. Der er ikke observeret toleransudvikling, selv ikke efter en uges infusion [7, 9, 10, 12, 19].

Omkring 5% af levosimendan omdannes til den farmakologisk aktive metabolit OR-1896. Dette sker i to trin, hvor levosimendan, formentlig udskilt via galdevejene, først reduceres til den intermediære metabolit OR-1855 af intestinale bakterier. Dernæst kan OR-1855 reabsorberes og acetyleres til OR-1896, der hæmodynamisk er lige så potent som levosimendan. Dannelsen af OR-1896 er langsom; ved 24-timers konstant levosimendaninfusion topper metabolitkoncentrationerne 1-2 dage efter endt infusion. Ca. 40% af OR-1896 bindes til plasmaproteiner. Således er den frie fraktion af OR-1896 12-30 gange højere end levosimendans, hvilket forklarer, hvorfor den ækvipotente dosis er meget lavere end levosimendans. T1/2 af OR-1855 og OR-1896 er omkring 80 timer, altså betydeligt længere end levosimendans. Sammenholdt med den store frie fraktion forklarer dette den tidlige, udtalte og langvarige effekt af en relativt lav koncentration af OR-1896 [7, 9, 12].

Renal dysfunktion har kun en lille effekt på levosimendans T1/2 , men forlænger T1/2 af OR-1896. Levercirrose forlænger eliminationen af levosimendan, mens virkningen på produktionen og metabolismen af OR-1896 er ukendt [7].

Kliniske studier

I en retrospektiv analyse af ti fase 3-studier med 424 hjertesvigtpatienter (hovedsageligt NYHA klasse III) vurderede man sikkerheden af levosimendan-infusion sammenlignet med placebo. Levosimendan øgede ikke incidensen af ventrikulær takykardi (VT), supraventrikulær takykardi eller atrieflimren, og der blev ikke observeret tilfælde af vedblivende VT eller torsades de pointes VT. Dette støtter teorien om, at stoffet i terapeutiske doser ikke er proarytmogent [20].

I LIDO-studiet undersøgte man 203 patienter med low output -hjertesvigt (uddrivningsfraktion < 0,35) for at sammenligne effekten af 24-timers dobutamin- eller levosimendan-infusion. Blandt eksklusionskriterierne var hjertesvigt grundet restriktiv eller hypertrofisk kardiomyopati, vedblivende VT, anden- eller tredjegrads atrioventrikulært blok og systolisk blodtryk < 85 mmHg. Levosimendan øgede CO signifikant mere end dobutamin (1,09 l/min vs. 0,80 l/min, p = 0,048) og reducerede det pulmonære indkilningstryk mere (-7 mmHg vs. -3 mmHg, p = 0,003), allerede i de første 24 timer. Vasodilatationen og reduktionen af det systoliske blodtryk var mere udtalt og virkningen varede længere. Således var der persisterende effekt af levosimendan seks timer efter endt infusion men ikke af dobutamin. Desuden fandt man, at levosimendan virkede særligt godt ved samtidig β -blokker-behandling. Herved øgedes effekten på CO og det pulmonære indkilningstryk, hvorimod dobutamins effekt reduceredes heraf. Endvidere reducerede levosimendan serumkreatinin og levermarkører, formentlig som udtryk for bedret organperfusion. Desuden observeredes der signifikant mortalitetsreduktion efter 31 dage og efter seks måneder (26% vs. 38%, p = 0,029) samt reduceret genindlæggelsesincidens ved infusion af levosimendan sammenlignet med dobutamin [7, 21].

I RUSSLAN-studiet vurderede man sikkerheden af seks timers levosimendaninfusion i doser mellem 0,1-0,4 μ g/kg/min givet til 504 højrisikopatienter med myokardieinfarkt og akut lungeødem, specielt blev risikoen for udvikling af hypotension og iskæmi vurderet. I doser på 0,1-0,2 μ g/kg/min var der ikke klinisk signifikant hypotension eller iskæmi. Levosimendan reducerede dosisuafhængigt risikoen for forværring af hjertesvigt og mortalitet mere end placebo. Reduktionen i mortalitet observeredes efter 14 dage (11,7% vs. 19,6%, p = 0,031) og efter seks måneder (22,6% vs. 31,4%, p = 0,053). Efter seks timer reducerede levosimendan signifikant og dosisuafhængigt den kombinerede risiko for forværring af hjertesvigt og for at dø heraf mere end placebo (2,0% vs. 5,9%, p = 0,033) og efter 24 timers behandling (4,0% vs. 8,8%, p = 0,044) [7, 22].

Set i relation til ovennævnte studier, som dokumenterer signifikant effekt af levosimendan på hårde kardiovaskulære endepunkter, er det interessant, at dokumentationen for konventionel inotropibehandling faktisk er sparsom. I en metaanalyse, der indeholdt 21 undersøgelser med i alt 632 patienter, sammenlignede man effekten af β -agonister med placebo eller aktivt medikament ved forværring af hjertesvigt. Man konkluderede, at evidensen for at disse farmaka i det hele taget bedrede patientens symptomer eller morbiditet var tvivlsom, samtidig med at mortaliteten var øget [23].

Der er stadig begrænset kendskab til brug af levosimendan i hjertekirurgien, men resultaterne af et voksende antal studier tyder på, at stoffet også her er effektivt. Foreliggende undersøgelser af hjertekirurgiske (coronary artery by-pass grafting og cardiopulmonary bypass ) patienter viser bedret kardial funktion og hæmodynamik uden øget arytmirisiko ved brug af levosimendan i forhold til brug af placebo [4, 18, 24].

Kontraindikationer

Der foreligger, selv om det endnu ikke er beskrevet, en risiko for at levosimendan kan fremkalde anafylaksi.

Der bør være kendskab til eksisterende takykardi inden behandlingsstart, idet hjerteaktionen kan øges beskedent [7].

Levosimendan kan udløse hypotension som følge af vasodilatation. Man bør derfor især være opmærksom på patienter med initialt insufficient fyldningstryk af ventriklerne (hypovolæmi), hvor stigningen i CO er inadækvat og på patienter, hos hvem der udvikles insufficient fyldningstryk efter infusion. Lavt systolisk blodtryk (< 85 mmHg) betragtes som relativ kontraindikation, idet det bemærkes, at udtalt reduceret arterielt blodtryk reducerer den koronare perfusion, hvilket medfører eksacerbation af myokardial iskæmi [7].

Bivirkninger

Levosimendan tåles generelt godt. De hyppigste bivirkninger er hovedpine, nausea, vomitus og hypotension. I RUSSLAN-studiet påviste man samme frekvens af hovedpine, hypotension, nausea og takykardi som ved placebo [10, 12, 22].

Levosimendan vs. konventionel inotropi

Situationen, hvor man ønsker at benytte sig af positiv inotropi, er typisk ved nedsat pumpefunktion som følge af iskæmi. Her ses intracellulært øget Ca2+ -koncentration, akkumulation af H+ -ioner fra glykolyse, laktatdannelse, fosfokreatininnedbrydning med akkumulation af fosfat og cAMP-afhængig fosforylering af cTnI [2, 5].

Således forårsager traditionel inotropi eksacerbation af Ca2+ -overload ved hjertesvigt med øget arytmirisiko og energi-forbrug [5]. Levosimendans inotrope mekanisme udøves udelukkende på sarkomerniveau og påvirker ikke transmembrane potentialer eller Ca2+ -koncentrationer, hvorfor arytmirisikoen er nedsat sammenlignet med traditionel inotropi. Endvidere er den inotrope stimulation via Ca2+ -sensitisere som nævnt energetisk favorabel sammenlignet med traditionel inotropi [2, 6-8].

Der er påvist nedsat densitet og respons af specielt β1 -adrenerge receptorer på ventrikulære myocytter hos patienter med kronisk kongestiv hjertelidelse, såkaldt nedregulering. Her er der nedsat katekolamineffekt, hvorimod farmaka uafhængige af β1 -adrenerge receptorer (levosimendan, PDE-III-inhibitorer etc.) ikke påvirkes heraf [1, 2, 8].

Nedsat pH og øget fosfatkoncentration under iskæmi reducerer hjertets kontraktilitet, såkaldt desensitisering eller stunning . Ca2+ -sensitisere tænkes at udligne denne desensitisering [2, 5], hvilket understøttes af resultaterne af kliniske undersøgelser, hvor man bl.a. via ventrikulografi har påvist nedsat antal hypokinetiske segmenter i venstre ventrikel efter hjertekirurgi ved behandling med levosimendan sammenlignet med placebo [18].

Hjørnestenene i behandlingen af hjertesvigt er diuretika, ACE-hæmmere, β -blokkere og positive inotrope farmaka. β -adrenerge agonister kan svække effekten af β -blokkere, hvilket medfører øget hjerteaktion, øget myokardialt O2 -forbrug og fremskynding af myokardial iskæmi [10]. I kliniske forsøg har man påvist, at der ikke er interaktion mellem levosimendan og ovennævnte medikamenter. I LIDO-studiet påviste man endog en signifikant potensering af levosimendans effekt ved samtidig β -blokkerbehandling [21, 25].

Diskussion og konklusion

Vedrørende hjertesvigt er man i gang med fase 3-studierne, og meget tyder på, at Ca2+ -sensitisere, specielt levosimendan, har større hæmodynamisk effekt og sikkerhed end traditionel inotropi har. Der er ikke påvist øget arytmi-tendens, og morbiditet og mortalitet er reduceret sammenlignet med brug af placebo og dobutamin. Åbning af KATP i arterielle og ventrikulære myocytter forbindes med antiiskæmiske og kardioprotektive egenskaber, der kan vise sig særdeles nyttige ved iskæmi og efter hjertekirurgi. Resultaterne er således yderst lovende.

Ideelt set indeholdt alle kliniske studier en levosimendan-, en kontrol- og en placebogruppe, hvilket ikke er tilfældet i referencerne. Man kan desuden undres over, der ikke er flere studier, hvori man sammenligner levosimendan med PDE-III-inhibitorer frem for placebo.

På trods af at der endnu ikke er sikker viden i litteraturen, har vi på Anæstesiologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, gennem de seneste år i stigende grad anvendt levosimendan i forbindelse med afvikling af hjerte-lunge-maskinen efter hjertekirurgi, hvor det ikke var muligt med aortaballonpumpe eller konventionel inotropi (inklusive PDE-III-inhibitorer). Det er vores erfaring, at levosimendan i disse situationer ofte gør det muligt at få patienten koblet fra hjerte-lunge-maskingen og sendt videre til intensiv afdeling, hvor behandlingen ofte kan afvikles efter 24-48 timer. Levosimendan er ligeledes ofte blevet anvendt til hjertemedicinske patienter (patienter med akut myokardieinfarkt, kardiomyopati og andre) i kardiogent shock med god effekt.

Om levosimendan har potentiale til at erstatte konventionel inotropibehandling, vil fremtidens forskning vise.

Thomas Rasmussen , Åparken 14, DK-4370 Store Merløse.
E-mail: drrasmussen@hotmail.com

Antaget: 13. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Kikura M, Levy JH. New cardiac drugs. Int Anesthesiol Clin 1995;33:21-37.
2. Nielsen-Kudsk JE, Aldershvile J. Will calcium sensitizers play a role in the treatment of heart failure? J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(suppl 1):S77-84.
3. Endoh M. Mechanisms of action of novel cardiotonic agents. J Cardiovasc Pharmacol 2002;40:323-38.
4. Lilleberg J, Nieminen MS, Akkila J et al. Effects of a new calcium sensitiser, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J 1998;19:660-8.
5. Du Toit E, Hofmann D, McCarthy J et al. Effect o