Liberal transfusion af røde donorblodceller kan øge mortaliteten

Nyere litteratur tyder på, at transfusion med røde donorblodceller (d-RBC), ud over de klassiske bivirkninger, i sig selv kan medføre øget mortalitet og morbiditet pga. endnu uafklarede mekanismer [1]. Ved klassiske bivirkninger og risici ved transfusion med

d-RCB forstås de bivirkninger, der er defineret af International Society of Blood Transfusion [2] som f.eks. akut hæmolytisk transfusionsreaktion, transfusionsrelateret akut lungeskade og donoroverførte infektioner som hiv og hepatitis. Disse bivirkninger er i løbet af de senere år blevet minimeret (men ikke elimineret) ved hjælp af sikkerhedsprocedurer, donorselektion og moderne screeningsværktøjer som f.eks. nukleinsyreamplifikationsteknik [3]. Til trods for denne udvikling i den tekniske kvalitet finder man i stadig flere kliniske studier, at transfusion med

d-RBC i sig selv kan øge mortaliteten og morbiditeten. Samtidig er der kun sparsom evidens for, at transfusion med d-RBC generelt gavner patientens prognose [1]. Med den nuværende viden anses restriktiv transfusionsstrategi derfor for at være gavnlig for patienterne undtagen i særlige situationer som

f.eks. akut blødning med risiko for hypoksisk organskade, hæmatologiske tilstande og formentlig akut koronariskæmi [1, 4, 5].

Formålet med denne artikel var at redegøre for virkningen af d-RBC-transfusion på patienternes morbiditet og mortalitet, således at fordele og risici kan opvejes for den enkelte patient. Artiklen vil ikke omhandle de klassiske transfusionsbivirkninger, som er beskrevet andetsteds [6].

MORTALITET

Et større randomiseret klinisk studie (RCT), der blev foretaget med intensivpatienter i 1999, viste, at en restriktiv transfusionsstrategi ikke gav højere mortalitet end en liberal strategi, og at restriktiv strategi gav en bedre overlevelse i den yngre patientgruppe [7]. Der blev endvidere fundet flere kardiopulmonale bivirkninger hos patienterne i den liberale gruppe. I modsætning hertil fandt man i et mindre dansk RCT med patienter med hoftefraktur i 2009, at restriktiv strategi formentlig gav højere mortalitet og flere kardiovaskulære komplikationer end liberal strategi [8].

I et multicenterstudie fra 2011 med patienter med

hoftefraktur kunne man ikke påvise en fordel af postoperativ liberal transfusionsstrategi [4]. I en

Cochranemetaanalyse fra 2012 af 19 RCT’er, hvor de tre ovennævnte studier var inkluderet, og hvor man sammenlignede liberal og restriktiv transfusionsstrategi, fandt man, at restriktiv transfusionsstrategi medførte mindre mortalitet under indlæggelse, end liberal transfusionsstrategi gjorde [1]. I denne metaanalyse var der ingen RCT’er med patienter med akut koronarsyndrom. Hos patienter med øvre gastrointestinal blødning fandt man i et nyere RCT i 2013, at en restriktiv transfusionsstrategi gav lavere mortalitet efter seks uger samt mindre risiko for fornyet blødning og komplikationer, end en liberal transfusionsstrategi gjorde. Man fandt, at patienterne i den

liberalt transfunderede gruppe havde et højere portaltryk, som måske kan være med til at forklare den øgede tendens til fornyet blødning [9].

Et nyere mindre pilot-RCT med patienter med akut koronarsyndrom tyder på, at liberal transfusion måske kan mindske dødeligheden hos denne patientkategori [5].

Sammenfattet stammer den bedste evidens fra RCT’er, hvor man gennem randomisering og blinding har elimineret bias, som kunne gøre patienterne i de to grupper usammenlignelige. Her har man med den nuværende evidens fundet, at transfusion af d-RBC som isoleret faktor generelt øger mortaliteten.

INFEKTION OG INFLAMMATION

I en Cochranemetaanalyse af 17 RCT’er fra 2010 sammenlignede man forskellige transfusionstærskler og fandt, at restriktiv transfusion medførte 24% lavere risiko for infektion end liberal transfusion hos kirurgiske og medicinske patienter [10]. Resultaterne af en metaanalyse af observationelle studier, hvor man fandt øget risiko for postoperative infektioner ved d-RBC-transfusion efter coloncancer, traume og hoftekirurgi, peger i samme retning [11].

Evidensen, primært fra RCT’er, tyder således på, at d-RBC i sig selv øger risikoen for infektion.

INDLÆGGELSESTID

Man har i flere observationelle studier rapporteret om, at transfusion var associeret med øget indlæggelsestid [12]. En subgruppeanalyse af Transfusion Strategies for Patients in Pediatric Intensive Care Units-RCT’et [13] viste, at d-RBC-transfusion hos børn gav en ca. 50% længere indlæggelsestid på intensivafsnit efter operation. I modsætning til ovenstående fandt man i en Cochraneanalyse fra 2012 af studier med restriktiv versus liberal transfusionsstrategi, at der ikke var forskel på indlæggelsestiden [1]. Denne Cochraneanalyse blev lavet på baggrund af RCT’er (n = 2.110), som involverede både børn og voksne medicinske og kirurgiske patienter, og dækker således en mere generel population. I et efterfølgende RCT fra 2013, hvori der indgik 889 patienter med øvre gastrointestinal blødning, fandt man dog signifikant øget indlæggelsestid ved liberal transfusionsstrategi [9].

Der er generelt uenighed i litteraturen og derfor ikke klar evidens for, at transfusion med d-RBC øger indlæggelsestiden.

CANCERRECIDIV

Det er i flere undersøgelser påvist, at transfusion kan påvirke risikoen for cancerrecidiv. Fælles for undersøgelserne er, at transfusion øgede patienternes risiko for cancerrecidiv, og at forløbet for cancersygdommen blev forværret. I et Cochranereview fra 2011 af 36 studier fandt man, at perioperativ transfusion med d-RBC øgede risikoen for recidiv af coloncancer. Denne effekt sås også i RCT’er alene [14]. Ligeledes fandt man i en anden metaanalyse, der dog primært var foretaget med retrospektive studier, en øget risiko for cancerrelateret mortalitet i forbindelse med transfusion med d-RBC hos patienter med kolorektal cancer [15]. Ydermere har man i to metaanalyser af observationelle studier fundet, at transfusion med d-RBC potentielt kan øge risikoen for non-Hodgkins lymfom og reducere overlevelsen ved pancreascancer [16, 17]. Resultaterne af andre studier tyder på, at sygdomsforløbet også kan forværres af d-RBC-transfusion hos patienter med hoved-hals-, bryst-, ventrikel-, lunge- og prostatacancer [18].

Evidens fra RCT’er og observationalle studier tyder på, at transfusion med d-RBC øger risikoen for recidiv af kolorektal cancer. Evidens fra observationelle studier tyder på, at dette også kan være tilfældet for andre cancerformer.

DISKUSSION

Set ud fra områdets samlede litteratur, som både bygger på randomiserede studier og Cochranemetaanalyser, er der god evidens for, at transfusion med d-RBC øger mortalitet og infektionsrisiko. Mindre god evidens fra en række observationelle studier og nogle få RCT’er tyder på, at transfusion med d-RBC forværrer sygdomsforløbet ved cancersygdomme. I observationelle studier har man fundet, at transfusion med d-RBC øger indlæggelsestiden, men evidensen fra RCT’er er endnu sparsom, og resultaterne er modstridende.

Blandt flere mulige årsager til øget mortalitet og øget infektionstendens er transfusionsrelateret immunmodulering (TRIM). Grundhypotesen for TRIM er, at transfusion med d-RBC forårsager en påvirkning af immunforsvaret, hyppigst i form af en supprimering, hos modtageren [18]. I et prospektivt, observationelt studie påviste man en supprimerende effekt på CD4-cellerne ved transfusion af donorblod i forbindelse med elektiv hoftekirurgi [19]. Men en lang række andre immunologiske forandringer som følge af transfusion er også påvist [20].

For at modvirke TRIM har man undersøgt leukocytdepletering (filtrering, som reducerer indholdet af donorleukocytter) af d-RBC. I randomiserede studier, hvor man har undersøgt effekten af dette på infektionstendens hos patienterne, har man dog fundet modstridende resultater [21, 22]. At infektionsrisikoen kan nedsættes ved restriktiv transfusion er påvist i en Cochraneanalyse fra 2010 [10], men effekten har ikke været påvist i et enkeltstående RCT. I den opdaterede version af samme metaanalyse fra 2012 er denne sammenhæng kun grænsesignifikant [1]. Årsagerne hertil kan bl.a. være, at ingen af studierne er designet til at undersøge infektionsrisiko, og at halvdelen af patienterne i det seneste RCT om øvre gastrointestinal blødning fik antibiotika profylaktisk [9]. Således mangler der egentlige RCT’er, som er designet korrekt og har et tilstrækkeligt antal patienter, til at man kan påvise en forskel i infektionstendens.

En anden mulig forklaringsmodel for komplikationerne kan være d-RBC-opbevaringslæsioner, som samlet betegner de ændringer, der sker med d-RBC som følge af opbevaring over tid. Det drejer sig om en række biokemiske, morfologiske og reologiske forandringer, der i en række eksperimentelle og observationelle studier kunne påvises i stigende grad, jo ældre d-RBC var [23]. Forandringerne kan formentlig påvirke immunsystemet, reguleringen af mikrocirkulationen og iltoptagelsen i vævet; således kan lagrede d-RBC i nogle tilfælde optage ilt fra vævet, hvilket ikke er hensigten med transfusionen [24]. I forskellige observationelle studier har man påvist øget risiko for cancerrecidiv [25] samt øget infektionsrisiko og mortalitet [26] som følge af længere opbevaringstid for d-RBC. I en metaanalyse af tre RCT’ere, 18 observationelle og 12 retrospektive studier fandt man, at øget d-RBC-alder øgede mortaliteten [26]. I et nyere RCT har man dog ikke kunnet påvise fordel af lav d-RBC-alder på mortalitet/alvorlig morbiditet hos for tidligt fødte børn [27], og i et nyere RCT med intensive respiratorpatienter kunne man ikke påvise forskelle i oxygenering eller immunstatus over kort tid [28]. Samlet set er der ikke stærk klinisk evidens for, at ældre d-RBC øger mortalitet og morbiditeten i forhold til yngre d-RBC. To større RCT’er, hvor man undersøger effekten af lagrede d-RBC, er aktuelt under afvikling (ABLE og RECESS/MARS). Resultaterne af disse studier vil forhåbentlig bidrage til at afklare den kliniske betydning af opbevaringslæsionen.

Meget af den nye viden om de nævnte komplikationer er baseret på observationelle studier, som naturligt er behæftet med risiko for bias. Således vil det typisk være meget syge patienter, som får blodtransfusioner, hvorfor blodtransfusion er relateret, men muligvis ikke den reelle årsag til øget mortalitet. Dette er naturligvis søgt elimineret ved brug af multivariate analyser i de respektive studier, men risikoen kan ikke elimineres totalt.

Man har i mange studier fundet, at anæmi øger mortaliteten [29], og jf. ovenstående er det påvist, at transfusion med d-RBC også øger mortaliteten [1].

I de fleste RCT’er sammenligner man restriktiv og liberal transfusion, og der mangler således fortsat studier, hvor man vurderer den gavnlige/skadelige effekt af transfusion med d-RBC i sig selv. I fremtidige RCT’er bør man undersøge transfusion med d-RBC versus ingen transfusion for at kunne klarlægge dette nærmere.

Som konklusion tyder god evidens på, at transfusion med d-RBC forværrer det kliniske forløb hos patienterne, bl.a. ved en øget infektionsrisiko og mortalitet. Faktisk tyder det på, at transfusion med d-RBC, selv efter korrektion for patienternes sygelighed, i sig selv øger mortaliteten. Årsagen er ukendt og kan formentlig skyldes bidrag fra forskellige faktorer, såsom TRIM, fysiologiske påvirkninger pga. af ændringer i d-RBC eller andre faktorer, som under transfusion kan påvirke celler, organer og kredsløb negativt. Endelig er det påvist, at de kendte klassiske bivirkninger generelt er stærkt underrapporterede [6], hvilket kan betyde, at disse reelt yder et ikkeerkendt bidrag til denne endnu uforklarede mortalitetsøgning.

For at modvirke dette viser god evidens, at man indtil videre bør praktisere en restriktiv transfusionsstrategi under afvejelse af fordele og ulemper for den enkelte patient og indberette eventuelle transfusionsbivirkninger. Det skal bemærkes, at der endnu ikke foreligger solid RCT-evidens for en transfusionstrigger hos patienter med akut koronar iskæmi, og at det seneste randomiserede pilotstudie tyder på, at disse patienter måske kan have gavn af en transfusions

strategi, der resulterer i et hæmoglobinniveau på 6 mmol/l. I fremtidige studier skal man undersøge, om d-RBC reelt er gavnligt i forhold til anden behandling hos veldefinerede patientpopulationer, og hvorledes man kan forebygge eller afhjælpe skadelige effekter af transfusion. Der bør udarbejdes opdaterede nationale kliniske retningslinjer for transfusion med d-RBC på baggrund af den nuværende evidens.

Korrespondance: Hans-Christian Pommergaard, Gastroenheden,

Kirurgisk Sektion, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev.

E-mail:

hcpommergaard@gmail.com

Antaget: 4. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 6. januar 2014

Interessekonflikter: