Liraglutids glukose- og vægtreducerende effekt ved behandling af type 2-diabetes

Type 2-diabetes mellitus er en hyppig kronisk sygdom. Behandling med glukagonlignende peptid 1-analoger, herunder liraglutid, er en ny mulighed til behandling af type 2-diabetes. Behandling med liraglutid medfører, at glykeret hæmoglobin sænkes 1-2%. Desuden har liraglutid en vægt-, lipid- og blodtrykssænkende effekt. De fleste bivirkninger er gastrointestinale, ofte er de milde og svinder i løbet af de første behandlingsuger, og risikoen for alvorlige hypoglykæmiske episoder er minimal. Langtidseffekten og -bivirkningerne ved liraglutidbehandling kendes endnu ikke.

Type 2-diabetes (T2D) er en kronisk sygdom med en lang række metaboliske forstyrrelser, hvoraf forhøjet blodsukker er den centrale. T2D er associeret med risiko for mikro- og makrovaskulære komplikationer samt tidlig død. Den primære farmakologiske behandling er metformin, hvortil der successivt suppleres med andre præparater. Den nyeste gruppe af disse præparater er glukagonlignende peptid 1 (GLP-1)-analoger herunder liraglutid. I denne artikel gives der en oversigt over humane studier, hvori man har undersøgt effekt og sikkerhed ved behandling med liraglutid.

Hos raske mennesker frigives der ved fødeindtagelse GLP-1 og glukoseafhængig insulinotropisk polypeptid (GIP) fra de enteroendokrine L- og K-celler i tarmen [1-3]. Ved normale eller forhøjede glukoseværdier stimulerer disse hormoner insulinsekretionen fra β-cellerne i pancreas. Indtages glukose peroralt, er insulinsekretionen større, end den er ved intravenøs administreret glukose, og denne effekt kaldes inkretineffekten [1, 2, 4, 5]. Inkretineffekten sørger for 60-70% af det postprandielle insulinrespons hos raske personer [2, 6]. Ud over at stimulere insulinsekretionen og derved mediere inkretineffekten hæmmer GLP-1 også glukagonsekretionen, forsinker ventrikeltømningen, nedsætter appetitten og øger mæthedsfornemmelsen (Figur 1 ) [1, 2, 4-9].

Ved T2D er GIP-sekretionen næsten normal, men GLP-1-sekretionen og dermed inkretineffekten er nedsat, hvilket resulterer i nedsat insulinsekretion og høje postprandielle glukoseniveauer [2, 4-6]. Selve effekten af GLP-1 er stort set uændret ved T2D [10].

Liraglutid er en syntetisk GLP-1-analog, der har 97% lighed med human GLP-1 [1, 3, 4, 7-9, 11]. Stoffet er et hormonpeptid, der adskiller sig fra humant GLP-1 ved en enkelt aminosyreændring og en tilføjelse af en fedtsyrekæde [1]. Dette resulterer i en langsommere absorption og en øget resistens for nedbrydning via enzymet dipeptidylpeptidase-4 [5, 12]. Halveringstiden for liraglutid er 13-15 timer, hvilket gør liraglutid egnet til subkutan behandling én gang dagligt [5-7, 9, 11, 13]. Den absolutte biotilgængelighed ved subkutan administration er 55% [6]. Liraglutid nedbrydes af endopeptidaser og udskilles renalt og hepatisk [3, 6, 8]. Resultaterne af farmakokinetiske studier tyder ikke på, at dosisreduktion er nødvendig hos patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion, men erfaringsgrundlaget er begrænset [1, 4, 6, 8, 14].

Materiale og metoder

Litteraturgennemgangen er baseret på søgning i PubMed og CENTRAL (the Cochrane Library) maj 2010. Anvendte MESH-termer er: liraglutide, humans, clinical trials, English . Duplikater og ikkerelevante artikler, der blev fundet ved søgningen, blev frasorteret. Relevante artikler fra litteraturlister fra inkluderede artikler er medtaget. Artiklen bygger på de relevante artikler (randomiserede kliniske forsøg og oversigtsartikler), der blev fundet ved søgningen.

Resultater

Ved litteratursøgningen blev der fundet 30 kliniske studier [7, 9, 11-13, 15-39]. I otte studier undersøgte man effekt og sikkerhed af liraglutid som monoterapi [7, 22-24, 27, 31, 36, 39], i fem studier undersøgte man effekt og sikkerhed af liraglutid i kombinationsbehandling med mindst ét peroralt antidiabetikum [9, 11-13, 15], i et studie undersøgte man effekt og sikkerhed af liraglutid både som monoterapi og i kombination med et peroralt antidiabetikum [26], og i et studie undersøgte man alene bivirkninger ved liraglutidbehandling [30]. Femten studier er ikke medtaget, da disse var med raske frivillige, eller man i dem undersøgte farmakokinetiske parametres eller liraglutids effekt på β-cellerne [16-21, 25, 28, 29, 32-35, 37, 38]. De medtagne kliniske studier er samlet i Tabel 1 .

Liraglutid- versus placebobehandling

I fire placebokontrollerede studier undersøgte man effekten af liraglutidbehandling som monoterapi [22, 23, 27, 31]. Det drejer sig hovedsageligt om fase 2-studier [22, 23, 27, 31]. I tre af disse studier undersøgte man flere doser af liraglutid: 0,045-1,9 mg × 1 dagligt, og i alle studierne fandt man en klar dosis-respons-sammenhæng [22, 27, 31]. I Madsbad et al's studie kunne man med de to laveste doser ikke sikre glykæmisk kontrol, mens man med doser ≥ 0,45 mg dagligt kunne fastholde, men ikke forbedre glykæmisk kontrol målt som ændring i glykeret hæmoglobin (HbA1c ) [22]. I modsætning hertil fandt Seino et al , at behandling med liraglutid i alle fire dosisgrupper (0,1-0,9 mg dagligt) sammenlignet med behandling med placebo medførte en signifikant større reduktionen i HbA1c [31]. Seino et al fandt en HbA1c -reduktion på 0,7% ved behandling med 0,1 mg liraglutid dagligt mod en HbA1c -reduktion på 1,7% ved den højeste dosis (0,9 mg dagligt) (p < 0,0001 for lineær sammenhæng) [31]. Vilsbøll et al fandt ved alle tre doser en signifikant forbedring i HbA1c på -1,0- -1,5% sammenlignet med placebo (p < 0,0001) [27]. Langt flere af de patienter, der var behandlet med liraglutid, end af dem, der fik placebo, opnåede behandlingsmålet HbA1c < 7,0% (38-75% vs. 5-52%) [22, 27, 31].

Liraglutidbehandling versus anden aktiv behandling

I tre studier sammenlignede man liraglutid med anden aktiv behandling [7, 24, 39]. Et studie er et dose-finding -studie, hvor patienter blev randomiseret til liraglutid i doserne 0,045-0,75 mg dagligt eller metformin 1.000 mg × 2 dagligt [24]. Efter 12 uger kunne man med liraglutid i doser < 0,45 mg dagligt ikke fastholde glykæmisk kontrol, mens doser ≥ 0,45 mg dagligt medførte glykæmisk kontrol svarende til den, man opnåede med metforminbehandlingen [24].

I LEAD 3-studiet og senest i studiet af Pratley et al har man anvendt henholdsvis glimepirid og sitagliptin som komparator til liraglutid 1,2 mg og 1,8 mg dagligt [7, 39]. Begge doser liraglutid reducerede HbA1c signifikant bedre end deres komparatorer (p = 0,001), og signifikant flere liraglutidbehandlede patienter opnåede HbA1c ≤ 6,5% (28-38% vs. 16%; p ≤ 0,003) [7]. Fald i fasteplasmaglukose skete i løbet af de første to uger, hvorefter niveauet forblev stabilt i resten af perioden [7].

Liraglutid i kombinationsbehandling

Effekten af liraglutid som tillægsbehandling til et eller flere perorale antidiabetika er undersøgt i fire studier [9, 11, 13, 15]. Der blev fundet en reduktion af HbA1c på 0,7-1,5% i de såkaldte LEAD-studier, som er registreringsstudier for liraglutid [9, 11, 13, 15].

I LEAD 1- og 2-studierne undersøgte man effekten af liraglutid som førstevalgstillægspræparat til henholdsvis glimepirid og metformin [11, 15]. I begge studier blev liraglutid i doserne 0,6 mg, 1,2 mg og 1,8 mg dagligt sammenlignet med placebo som tillæg (dvs. monoterapi) eller tillæg af et andet peroralt antidiabetikum (Tabel 1) [11, 15]. I LEAD 1-studiet var tillægsbehandling med 0,6 mg liraglutid dagligt noninferior, mens 1,2 mg og 1,8 mg liraglutid dagligt var superior til tillægsbehandling med rosiglitazon (ΔHbA1c -1,1% for liraglutid vs. -0,4% for rosiglitazon; p < 0,0001) [11, 40]. I LEAD 2-studiet var tillægsbehandling med liraglutid i doserne 1,2 mg og 1,8 mg dagligt noninferior til tillægsbehandling med glimepirid [15, 40].

I LEAD 4- og 5-studierne blev liraglutid 1,2 mg og 1,8 mg dagligt givet som tillægsbehandling til metformin og enten rosiglitazon eller glimepirid (Tabel 1) [9, 13]. I disse studier medførte tillægsbehandling med liraglutid et fald i HbA1c på 1,3-1,5%, hvilket var signifikant bedre end resultaterne af tostofsbehandling alene eller behandling med metformin og glimepirid kombineret med insulin (p < 0,0001) [9, 13].

I LEAD 1- og 2-studierne, hvor der indgik tre doser af liraglutid, var der ingen effektforskel mellem de to højeste doser (1,2 mg og 1,8 mg dagligt), hvor begge doser i den givne kombinationsbehandling medførte et fald i HbA1c på 1,0-1,5% efter 26 uger [11, 13, 15]. Disse resultater kan tyde på, at dosiseffekt-kurven for liraglutid med hensyn til reduktion i HbA1c har nået sit plateau ved disse doser.

I alle fire LEAD-studier skete reduktionen i HbA1c i løbet af de første 12 uger. Dette tyder på, at den glukosesænkende effekt indtræder inden for tre måneder og er vedvarende, hvilket også bekræftes i andre kliniske studier [9, 11, 13, 15, 24, 39]. I LEAD-studierne fandt man, at kombinationsbehandling med liraglutid resulterede i, at 42-58% opnåede HbA1c < 7,0%, og 21-36% opnåede HbA1c ≤ 6,5% [11, 13, 15].

Tillægsbehandling med liraglutid nedsatte både fasteplasmaglukose og postprandiel plasmaglukose [9, 11, 13, 15]. Reduktionen i både fasteplasmaglukoseværdier og postprandielle glukoseværdier var signifikant bedre end reduktionen ved tillæg af placebo (p < 0,0001), men i LEAD 2-studiet var reduktionen ikke bedre end ved tillæg af glimepirid, og i LEAD 5-studiet var reduktionen ikke bedre end ved tillæg af insulin [9, 11, 13, 15]. Den postprandielle glukosereduktion var ens for alle tre hovedmåltider, hvilket viser, at liraglutidinjektion en gang dagligt er tilstrækkeligt for at opretholde glykæmisk kontrol dagen igennem [11, 15].

Liraglutid versus exenatid

Exenatid er en exendinbaseret GLP-1-receptor-agonist med en halveringstid på 60-90 minutter, hvilket nødvendiggør administration to gange dagligt [2, 12]. I LEAD 6-studiet sammenlignede man tillægsbehandling med enten exenatid (10 μg × 2 dagligt) eller liraglutid (1,8 mg × 1 dagligt) til dysregulerede patienter, der havdeT2D og var i behandling med metformin og/eller et sulfonylureapræparat [12]. Sammenlignet med exenatid reducerede liraglutid signifikant bedre HbA1c (-1,1% vs. -0,8%; p < 0,0001) og fasteplasmaglukose (-1,6 vs. -0,6 mmol/l; p < 0,0001) efter 26 uger [12]. Exenatid reducerede signifikant bedre plasmaglukoseniveauet efter morgenmad og aftensmad, men der var ingen signifikant forskel mellem de postprandielle plasmaglukoseværdier efter frokost [12]. I studiet blev exenatid injiceret 0-1 time før morgen- og aftensmad, hvilket sandsynligvis forklarer ovenstående resultater. Behandlingsmålene HbA1c < 7,0% hhv. ≤ 6,5% blev opnået af flere patienter i liraglutidgruppen end i exenatidgruppen (54% vs. 43%; p = 0,002 og 35% vs. 21%; p < 0,0001) [12].

Effekt på vægt og lipider

Liraglutid har i de fleste studier haft en vægtreducerende effekt med et gennemsnitligt vægttab på 1-3 kg [7, 9, 11-13, 15, 26, 27, 39]. Vægttabet skete i løbet af de første 8-16 uger, hvorefter vægten var konstant gennem resten af studieperioden [7, 12, 13, 15, 24, 26, 27]. Årsagen til liraglutids vægtreducerende effekt menes dels at være gastrointestinal påvirkning med hæmmet ventrikeltømning, dels en cerebral påvirkning med relation til appetitreguleringen [36] (Figur 1). Der er ikke fundet sammenhæng mellem vægttab og kvalme [7, 15]. I enkelte studier fandt man, at liraglutidbehandling var vægtneutral [11, 23, 31]. Årsagen til dette kan være lave liraglutiddoser, at der blev inkluderet normalvægtige patienter (body mass index 23-25 kg/m2 ), eller som i LEAD 1-studiet, at metformin hos en del patienter var blevet seponeret ved inklusionen, og at liraglutid blev givet i kombination med glimepirid [11, 23, 31]. Vægtreduktionen viste sig i flere studier at være dosisafhængig [7, 13, 15, 24, 27, 36, 39].

Foruden den vægtreducerende effekt er der også blevet påvist reduktion i plasmakoncentrationen af kolesteroler og triglycerider [12, 13, 27].

Effekt på blodtryk og puls

Behandling med liraglutid resulterede i de fleste kliniske studier i et signifikant systolisk blodtryksfald på 2,1-7,9 mmHg sammenlignet med ved behandling med placebo eller perorale antidiabetika [7, 9, 11-13, 15, 27, 36], men ikke sammenlignet med ved behandling med exenatid [12]. Mekanismen bag det systoliske blodtryksfald er uafklaret, men skyldes muligvis påvirkning af GLP-1-receptorer i blodkarrene, hjertet og/eller centralnervesystemet eller en ændret renal natriumreabsorption [9, 10, 13, 15]. I flere studier har man påvist en pulsstigning på 2-6 slag/minut, hvilket muligvis kan være kompensatorisk i forhold til blodtryksfaldet [7, 9, 11, 13, 15, 36, 39]. Hvorvidt GLP-1's effekter på blodtryk og vægt har en gunstig betydning for kardiovaskulære endepunkter vil blive belyst i det netop opstartede LEADER-studie.

Bivirkninger

I alt 35-76% af patienterne i de inkluderede studier oplevede bivirkninger ved behandling med liraglutid [12, 13, 15, 22-24, 27, 31, 39], som i nogen grad var dosisafhængige [11, 13, 15, 22]. De hyppigste bivirkninger ved liraglutid er gastrointestinale [7, 9, 11-13, 22-24, 27, 30, 31, 39]. Kvalme, som er den hyppigste bivirkning og opleves af 4-27% [7, 9, 11, 12, 15, 24, 39], er formentlig relateret til, at GLP-1 hæmmer ventrikeltømningen [22, 26, 30]. Andre hyppige bivirkninger er opkastninger (8-10%) og diare (4-16%) og sjældnere obstipation, dyspeptiske gener og hovedpine [7, 9, 11, 12, 22-24, 27, 30, 39]. Bivirkningerne aftager generelt over tid, og i LEAD 6 rapporterede < 2,5% af patienterne om kvalme efter 26 ugers behandling [7, 9, 11-13, 15, 22, 23, 26, 27, 30, 39]. For at mindske risikoen f or bivirkninger anbefales, at liraglutiddosen optitreres over uger [15].

Mht. langtidseffekter/bivirkninger i øvrigt er GLP-1-analoger ved dyreforsøg mistænkt for at kunne bevirke vækst af de kalcitoninproducerende C-celler i skjoldbruskkirtlen og i værste fald medullær thyroideacancer. Selv om denne effekt synes at være specifik for gnavere, er liraglutid foreløbigt kontraindiceret hos personer, der er disponerede for thyroideacancer, og generel opmærksomhed bør udvises. En anden potentielt alvorlig bivirkning er pankreatitis, og i LEAD-undersøgelserne er der registreret i alt fire tilfælde [7, 9, 11-13, 15]. Pankreatitis er også rapporteret ved behandling med exenatid, så muligvis er det en klasseeffekt.

Hypoglykæmi

Effekten af liraglutid er i overensstemmelse med inkretineffekten glukoseafhængig [1-3, 7, 8, 22]. Således aftager liraglutids effekt på såvel α- som β-cellerne ved faldende blodglukoseværdier og forsvinder helt ved hypoglykæmiske perioder [1, 2, 8]. Frekvensen af hypoglykæmiske tilfælde, som patienten kunne klare uden hjælp udefra, er 0-27% [7, 9, 11-13, 15, 23, 24, 26, 27, 31, 39] med størst hyppighed i de studier, hvor liraglutid blev kombineret med sulfonylureapræparater [9, 11, 12]. I ni ud af 12 studier er der ikke rapporteret om nogen alvorlige hypoglykæmiske tilfælde [7, 12, 13, 15, 23, 24, 26, 27, 31], og samlet er der i 12 studier med i alt 3.849 liraglutidbehandlede patienter kun rapporteret om syv tilfælde af alvorlige hypoglykæmiske episoder [7, 9, 11-13, 15, 22-24, 26, 27, 31, 39]. Fem af disse tilfælde er rapporteret i LEAD 5-studiet, hvor liraglutid 1,8 mg dagligt blev kombineret med metformin og glimepirid [9]. På denne baggrund konkluderes det, at risikoen for hypoglykæmi er beskeden ved behandling med liraglutid.

Antistoffer

Antistoffer er fundet hos 0-13% af de patienter, der er blevet behandlet med liraglutid [9, 11, 13, 22, 27, 31]. Dette er hos færre end ved behandling med exenatid, hvilket formentlig skyldes, at liraglutid har væsentlig større lighed med humant GLP-1 [2, 5]. I ingen studier har man kunnet påvise, at tilstedeværelse af antistoffer påvirker effekten af liraglutid [2, 9, 11, 27].

Positionering

Liraglutid er godkendt til behandling af T2D i kombination med perorale antidiabetika. I igangværende studier undersøger man samtidig behandling med liraglutid og insulin, men endnu er der ingen rapporter om effekt af og mulige bivirkninger ved denne kombinationsbehandling. Prisen for en måneds behandling med liraglutid er omkring 1.000 kr., hvilket er væsentligt mere end prisen for behandling med perorale antidiabetika. I modsætning til de perorale lægemidler har liraglutid en vægtreducerende effekt og en potentiel gunstig effekt på det kardiovaskulære system. Der mangler dog fortsat undersøgelser, der belyser langsigtede effekter af liraglutid på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

I modsætning til exenatid skal liraglutid kun doseres én gang dagligt. Denne fordel bortfrafalder dog ved det nye prolonged released -exenatidprodukt, der kun skal gives én gang ugenligt. Dette produkt forventes godkendt af Det Europæiske Lægemiddelagentur og Food and Drug Administration i løbet af 2011.

På nuværende tidspunkt synes liraglutids plads i behandlingen af T2D at være som tillæg til perorale antidiabetika, når mono- eller tostofs peroral behandling er utilstrækkelig. Hos overvægtige patienter kan liraglutid med fordel overvejes som førstevalg til kombinationsbehandling pga. den vægtreducerende effekt. I kommende studier vil det blive belyst, hvorvidt liraglutid hos visse patienter med fordel kan enten erstatte eller kombineres med insulin.

Konklusion

Liraglutid er et lovende behandlingstilbud til patienter med T2D, hvor konventionel behandling med perorale antidiabetika ikke har medført acceptabel glykæmisk kontrol. Liraglutid har endvidere en vægt- og blodtryksreducerende virkning. De fleste bivirkninger er gastrointestinale, ofte er de milde og svinder i løbet af de første behandlingsuger, og risikoen for alvorlige hypoglykæmiske episoder er minimal. Langtidseffekten og bivirkningerne ved behandling med liraglutid er ukendt, og længerevarende opfølgningsstudier er vigtige for at belyse dette.

Elisabeth Penninga , Steno Diabetes Center, Niels Steensensvej 2, 2820 Gentofte. E-mail: epenninga@hotmail.com

Antaget: 6. januar 2011

Først på nettet: 18. april 2011

Interessekonflikter: Forfattergruppen er ansat på Steno Diabetes Center - en akademisk institution, der er ejet af Novo Nordisk A/S og Novo Nordisk Fonden. Thomas Almdal og Kirstine Færch har aktier i Novo Nordisk A/S.

1. Meece J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of liraglutide, a long-acting, potent glucagon-like peptide-1 analog. Pharmacotherapy 2009;29:33S-42S.
2. Blonde L, Russell-Jones D. The safety and efficacy of liraglutide with or without oral antidiabetic drug therapy in type 2 diabetes: an overview of the LEAD 1-5 studies. Diabetes Obes Metab 2009;11(suppl 3):26-34.
3. Edavalath M, Stephens JW. Liraglutide in the treatment of type 2 diabetes mellitus: clinical utility and patient perspectives. Patient Prefer Adherence 2010;4:61-8.
4. Croom KF, McCormack PL. Liraglutide: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2009;69:1985-2004.
5. Van Gaal LF, Gutkin SW, Nauck MA. Exploiting the antidiabetic properties of incretins to treat type 2 diabetes mellitus: glucagon-like peptide 1 receptor agonists or insulin for patients with inadequate glycemic control? Eur J Endocrinol 2008;158:773-84.
6. Neumiller JJ, Campbell RK. Liraglutide: a once-daily incretin mimetic for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother 2009;43:1433-44.
7. Garber A, Henry R, Ratner R et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373:473-81.
8. Drab SR. Clinical studies of liraglutide, a novel, once-daily human glucagon-like peptide-1 analog for improved management of type 2 diabetes mellitus. Pharmacotherapy 2009;29:43S-54S.
9. Russell-Jones D, Vaag A, Schmitz O et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in combination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus (LEAD-5 met+SU): a randomised controlled trial. Diabetologia 2009;52:2046-55.
10. Drucker DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006;368:1696-705.
11. Marre M,