Lithium versus antidepressiv behandling ved forebyggelse af unipolar depression

Ved periodisk unipolar depression er der ofte indikation for langtidsbehandling med antidepressiva og/eller lithium for at forebygge nye depressionsepisoder. Både antidepressiva og lithium har i denne sammenhæng signifikant bedre effekt end placebo, og det er påvist, at behandlede patienter opnår en anselig reduktion i risikoen for selvmord sammenlignet med ubehandlede patienter [1]. Figur 1 viser, at den standardiserede mortalitersrate (SMR) falder fra 38,07 til 11,86 under en vellykket medicinsk langtidsbehandling. Ligeledes har man i flere undersøgelser påvist, at lithium halverer risikoen for selvmord hos patienter med affektive lidelser [2, 3].

I dette Cochrane-review har man undersøgt, om der er forskel på effekten af antidepressiva og lithium, når præparaterne anvendes til forebyggelse af periodisk unipolar depression.

Cochrane-analyse

I den foreliggende Cochrane-analyse [4] har man analyseret otte randomiserede, kontrollerede undersøgelser med tilsammen 475 patienter, hvori man sammenligner den forebyggende effekt af lithium og antidepressiva. I undersøgelsen konkluderes det, at både lithium og antidepressiva er virksomme til forebyggelse af unipolar depression. Der blev ikke fundet sikre tegn på, at var forskel på de to behandlingers effekt. Valg af præparat afhænger derfor af patientens anamnese, bivirkninger og patientens adhærens over for behandlingen.

Vurdering af analysen

Lithium og antidepressiva har været anvendt siden 1950'erne, men der var blot otte studier med tilsammen 475 patienter, som blev fundet egnede til at indgå i Cochrane-analysen. Studierne er alle udført i perioden 1970-1996, og patienterne er fulgt i 1-3 år. Tilbagefaldskriterierne er i Cochrane-analysen ikke helt klare og veldefinerede, hvilket sandsynligvis afspejler, at man i de inkluderede undersøgelser har haft forskellige kriterier for tilbagefald.

En lille del af patienterne havde bipolar lidelse, hvilket kan have medvirket til, at man har overestimeret effekten af lithium. Grundet det relativt lille materiale, har der ikke været statistisk styrke til at lave beregninger på undergrupper f.eks. undergrupper, der blev behandlet med forskellige antidepressiva, og de bipolare patienter. En del af de unipolare patienter kan meget vel være bipolare, som bare endnu ikke har haft deres første mani. Dette kan også medvirke til, at lithiums effekt overestimeres. På den anden side anføres det, at en del af de lithiumbehandlede patienter ikke opnåede den i de tidlige studier anbefalede serumkoncentration af lithium (0,5-1,4 mmol/l), hvilket kunne medvirke til en overestimering af antidepressivas effekt ved forebyggelse af unipolar depression. Høje lithiumkoncentrationer (over 1,0 mmol/l) kan medføre sværere bivirkninger og dermed bevirke nonadhærens. Der er ikke redegjort for, om der er målt serumværdier for den antidepressive medicin. Det er således ikke muligt at vurdere, om patienterne har været optimalt behandlet med antidepressiv medicin, ligesom det ikke er muligt at vurdere patienternes adhærens, som det er med lithium, hvor der er målt serumværdier.

I Cochrane-analysen undersøgte man ikke, om der var forskel i effekten af høje og lave lithiumkoncentrationer i serum.

Den antidepressive medicin består overvejende af ældre typer antidepressiva, især tricykliske antidepressiva (TCA). Eneste undtagelse er den selektive serotoningenoptagelseshæmmer (SSRI) fluvoxamin, som er repræsenteret i et enkelt af studierne. I Cochrane-analysen gives der derfor ikke svar på, om de nyere antidepressiva kan matche lithium ved forebyggelse af unipolar depression.

I Cochrane-analysen har man forsøgt at undgå publikationsbias ved at kontakte lægemiddelindustrien og forskellige eksperter med henblik på opsporing af upublicerede under-søgelser, men der blev tilsyneladende ikke fundet tegn på publikationsbias.

Cochrane-analysen viste en tendens til en lidt bedre effekt af lithium end af antidepressiv medicin, men forskellen var ikke statistisk signifikant i random-effects- modellen (relativ risiko: random effects 0,40, 95% konfidensinterval: 0,14-1,18).

Anbefalinger

Der hersker ingen tvivl om, at ældre typer antidepressiv medicin og lithium har en forebyggende effekt ved periodisk unipolar depression. Signalet er særlig tydeligt, når man ser på den reducerede risiko for selvmord hos velbehandlede patienter, hvor SMR falder til under en tredjedel af raten for ubehandlede patienter [1].

Om nyere antidepressiva som f.eks. SSRI'erne og dual- action- præparaterne er lige så effektive som lithium og ældre typer antidepressiva, er uafklaret. Der ikke findes head to head- studier, hvori man belyser denne problemstilling. Der findes dog en del studier af nyere antidepressiva over for placebo ved forebyggelse af periodisk unipolar depression, og det ser ud til, at de nyere antidepressiva virker bedre end placebo [5].

Ved langtidsbehandling af kroniske lidelser er nonadhærens et stort klinisk problem. I Cochraneanalysen blev dette problem illustreret ved, at ikke alle patienter opnåede tilstrækkeligt høje serumkoncentrationer af lithium. For at reducere problemets omfang kan der iværksættes psykoedukation (patientskoler), da det er påvist, at psykoedukation kan øge adhærensen over for lithiumbehandling [6]. Selv om plasmamålinger af lithium og antidepressiva ikke er en garanti for adhærens, må det alligevel anbefales, da klinikeren herved får et indtryk af, hvor regelmæssigt patienten tager medicinen. Plasmamålinger af antidepressiva giver desuden et fingerpeg om, hvorledes patienterne omsætter medicinen. Lithium og alle antidepressiva, også de nyere, kan måles i plasma.

Valg af præparat afhænger af patientens anamnese, bivirkninger og patientens adhærens over for behandlingen. Alle kendte forebyggende medicinske behandlinger af unipolar depression har bivirkninger og kan af den grund alene føre til nonadhærens. Lithium kan f.eks. føre til påvirkning af nyrefunktionen, og selv om dette er en relativt sjælden bivirkning, er det nødvendigt med jævnlig kontrol af nyrefunktionen. Lithium giver i en del tilfælde reversibel påvirkning af thyro-ideafunktionen (lithiuminduceret myxødem). Nyere forskning tyder på, at dette er tilfældet hos godt en tredjedel af patienterne [7] og understreger behovet for hyppig kontrol af thyroideastimulerende hormon. Hvis patienten får myks-ødem under lithiumbehandling, og behandlingen i øvrigt har haft god effekt, kan substitutionsbehandling med levothyroxin være et alternativ til seponering eller præparatskift. Langtidsbehandling med antidepressiv medicin har også bivirkninger, som kan føre til nonadhærens. Det er vigtigt at monitorere bivirkningerne og forholde sig til dem, når de optræ-der. Bivirkningerne ved antidepressiv behandling varierer fra præparat til præparat, og det kan være nødvendigt at skifte fra et præparat til et andet, såfremt der optræder varige uacceptable bivirkninger, som f.eks. seksuel dysfunktion, vægtøgning, sværere mundtørhed, svimmelhed eller sedation.

De undersøgelser, der indgår i nærværende Cochrane-analyse, er relativt små. Det må derfor anbefales, at der udføres større undersøgelser, hvori man belyser, hvordan man bedst forebygger nye episoder af unipolar depression. I disse undersøgelser bør nyere antidepressiva indgå, så man får et indtryk af deres relative effekt og bivirkningsprofil i forhold til ældre typer medicin. Danish University Antidepressant Group har netop færdiggjort dataindsamlingen til en undersøgelse, hvori man sammenligner den forebyggende effekt af citalopram (SSRI) med effekten af clomipramin (TCA) og placebo ved periodisk unipolar depression. Resultaterne af undersøgelsen foreligger endnu ikke.

Hvis effekten af monoterapi med antidepressiv behandling ikke er tilstrækkelig, har tillæg af lithium effekt i ca. 50% af tilfældene [8]. Der findes dog ikke videnskabelig dokumentation for, hvor længe kombinationsbehandlingen bør fortsætte. Større fremtidige undersøgelser desangående vil fra et klinisk synspunkt være meget anbefalelsesværdige.

Kognitiv terapi har også forebyggende effekt ved tilbagevendende depressioner og kan indgå som en del af behandlingsstrategien.

Korrespondance: Kurt Bjerregaard Stage, Psykiatrisk Afdeling P, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: kurt.b.stage@dadlnet.dk

Antaget: 14. maj 2007

Interessekonflikter: Kurt Bjerregaard Stage har modtaget foredragshonorarer fra Eli Lilly, AstraZeneca, Lundbeck Pharma og fondsmidler fra Eli Lilly, Desitin, Lundbeck Pharma og Bristol-Myers Squibb. Claus Havregaard Sørensen har modtaget foredragshonorarer fra AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, Pfizer og Wyeth.