Livskvalitet hos farmakologisk behandlede atrieflimrenpatienter

Atrieflimren (AF) er den hyppigste takykardi i klinisk praksis. Forbedret overlevelse blandt hjertepatienter kombineret med en øget andel af ældre i befolkningen betyder, at prævalensen af patienter med AF stadig stiger. Størstedelen af patienterne med AF behandles medicinsk enten i form af rytmekontrol, hvor man sigter mod opretholdelse af sinusrytme, eller i form af frekvensregulering, hvor ventrikelfrekvensen forsøges kontrolleret under fortsat atrieflimren. Vigtigst for valget af behandlingsstrategi er forventningen om symptomlindring og optimering af patienternes livskvalitet, QoL. Der foreligger imidlertid relativt få studier af QoL hos AF-patienter i medicinsk behandling. Herværende artikel omtaler indledningsvist de væsentligste definitioner og målemetoder, som anvendes ved vurdering af QoL. Herefter gennemgås kliniske undersøgelser af farmakologisk behandlede patienter med AF, hvori QoL indgår som effektparameter. Studierne viser, at QoL er nedsat hos patienter med AF, samt at der er stor variation mellem forskellige grupper af patienter med AF. QoL-resultaterne ved frekvensregulering er ligeværdige med resultaterne ved rytmekontrol, hvilket støtter, at frekvensregulering i kombination med antikoagulansbehandling bør være den primære behandling til størsteparten af patienterne med paroksystisk og persisterende AF.

Atrieflimren (AF), er som den hyppigste indlæggelseskrævende arytmi, forbundet med betydelige både menneskelige og samfundsøkonomiske omkostninger. Hyppigheden af AF stiger med stigende alder, idet prævalensen er mindre end 0,5% blandt 25-35-årige, 1,5% op til 60 år, mens den stiger til 9%, i den del af befolkningen, der er > 75 år [1]. Herudover viser flere undersøgelser, at incidensen af patienter indlagt med AF er stigende [2, 3] i et omfang, der af mange betegnes som »epidemisk«.

Atrieflimren adskiller sig fra de akutte livstruende arytmier, ved at komplikationerne opstår gradvis igennem flere års sygdom. Således viste Framingham-undersøgelsen, at den samlede dødelighed blandt patienter med AF var næsten fordoblet, og at den relative risiko for cerebral apopleksi var øget med en faktor 4-5 i forhold til personer uden AF [4].

AF behandles principielt på to forskellige måder: forsøg på reetablering og opretholdelse af sinusrytme eller frekvensregulering af ventrikelaktionen under fortsat atrieflimren. Da disse to behandlingsmodaliteter ikke vides at adskille sig med hensyn til morbiditet og mortalitet, er symptomlindring og forbedring af patientens livskvalitet (QoL) afgørende for valget af behandling [5]. Anvendelse af livskvalitet som et behandlingsmål forudsætter dels, at AF forringer QoL, dels viden om QoL i forskellige grupper af patienter med AF.

På trods af at antallet af AF-studier, hvori QoL indgår som effektmål, er stigende, er den nuværende viden om AF's indflydelse på QoL på ingen måde afklaret. En væsentlig årsag til dette er, at kvaliteten af livskvalitetsforskning langtfra er optimal. En anden årsag er, at den overvejende del af QoL-undersøgelserne er udført i forbindelse med nonfarmakologiske interventioner (His-ablation, lungeveneablation og Maze-operation). Da nonfarmakologisk behandling er forbeholdt den del af AF-patienterne, der er sværest påvirket af deres arytmi, er QoL-resultater fra sådanne undersøgelser ikke repræsentative for den store gruppe af AF-patienter, der kendetegner den kliniske dagligdag.

Formålet med denne oversigt er primært at skabe klarhed over den aktuelle viden om QoL hos gruppen af patienter med AF, der behandles farmakologisk, sekundært at påvise væsentlige metodologiske svagheder ved hidtidige studier. De nonfarmakologiske behandlinger frembyder en række mere specielle metodologiske problemer, der er gennemgået i en nylig publiceret oversigtsartikel af Engelmann & Pehrson [6].

Definitioner og beskrivelse af QoL

Det forhold, at begrebet QoL nødvendigvis er subjektivt, og umuligt at definere entydigt, fører til en naturlig skepsis blandt mange lægevidenskabelige forskere. At QoL er vanskelig at definere, endsige måle, bør dog ikke afholde hverken forskere eller klinikere fra at beskæftige sig med emnet, al den stund det for patienten er af afgørende vigtighed.

I et forsøg på at afgrænse området og gøre det håndterligt i lægevidenskabelige sammenhæng afstår de fleste forskere fra at beskæftige sig med de mere subtile og abstrakte sider af begrebet QoL og koncentrerer sig om fire generelle områder, såkaldte domæner: fysisk formåen, psykisk velbefindende, social aktivitet og hverdagsaktiviteter [7].

Hovedparten af QoL-spørgeskemaerne er bygget op således, at hvert QoL-domæne bestemmes separat gennem en række egenskaber. Hver egenskab fastlægges ved hjælp af et eller flere spørgsmål, items. Svarene på de enkelte items tildeles en numerisk værdi og kombineres til såkaldte multi- item scores. Disse scorer kan yderligere kombineres med den samlede score for et givet domæne [8]. QoL bliver herved til et kvantificerbart multidimensionalt begreb, der kan indgå ligeværdigt med mere traditionelle kliniske endepunkter (Figur 1 ).

Valg af QoL-instrument

Fraværet af en klar definition på begrebet QoL har medvirket til, at antallet af QoL-instrumenter er overvældende. Gill & Feistein [9] identificerede således i 1994 150 forskellige QoL-instrumenter på baggrund af søgninger i MEDLINE. Overordnet kan disse inddeles i generiske (generelle) og sygdomsspecifikke QoL-instrumenter.

Generiske instrumenter

Denne type instrumenter dækker en bred vifte af QoL- domæner, som er relevante for en lang række sygdomme. De er uspecifikke både med hensyn til sygdomme og patientpopulationer og derfor mest anvendelige i forbindelse med generelle undersøgelser og undersøgelser, hvor man ønsker at sammenligne QoL ved forskellige sygdomme [8]. Risi- koen ved den brede tilgang er, at effekten af en intervention overses.

Eksempler på generiske QoL-instrumenter er vist i Figur 2 .

Sygdoms-specifikke instrumenter

Denne type instrumenter fokuserer på de domæner, der er mest relevante for en given sygdom og på karakteristika ved den population af patienter, hvor sygdommen er hyppigst forekommende. Sygdomsspecifikke instrumenter er velegnet til interventionsstudier og har flere fordele: de reducerer patientbelastningen og øger anvendeligheden ved kun at medtage relevante domæner. Ulemperne er den manglende mulighed for at sammenligne målingerne med målingerne for andre sygdomme og risikoen for at overse ændringer i domæner, der ikke er inkluderet i instrumentet.

Eksempler på sygdomsspecifikke QoL-instrumenter er vist i Figur 3 .

I overensstemmelse med at QoL defineres multidimensionalt, anbefales det generelt, at man anvender både et generisk og et sygdomsspecifikt QoL-instrument. Endelig anbefales det, at patienterne på det mest overordnede plan opfordres til at vurdere deres aktuelle QoL eksempelvis på en fempunktsskala eller en visuel analog skala (VAS) [23].

Hidtidige studier af QoL blandt patienter med AF

I Tabel 1 og Tabel 2 er de væsentligste QoL-undersøgelser af farmakologisk behandlede AF-patienter opsummeret [5, 24-32]. Idet studier, hvor QoL hos patienter med atrieflimren sammenlignes med raske, er udeladt, i og med at disse undersøgelser ikke muliggør skelnen mellem betydningen af atrieflimren per se og betydningen af eventuelle tilgrundliggende sygdomme. Studierne i Tabel 2 sammenligner QoL ved frekvensregulering versus rytmekontrol. Disse undersøgelser er nøjere gennemgået i et selvstændigt afsnit, da de har væsentlig indflydelse på de seneste behandlingsrekommandationer fra Dansk Cardiologisk Selskab [33].

Som det fremgår af Tabel 1 og Tabel 2, er antallet af undersøgelser begrænset og relativt nye. I både The Canadial Trail of Atrial Fibrillation [24] og i The International Study on Quality of Life in Atrial Fibrillation [5] anvendes multidimensional QoL-vurdering. I begge studier finder man QoL signifikant mere nedsat blandt kvinder end blandt mænd. Dette er senere genfundet i AFFIRM-undersøgelsen [34]. Endvidere bemærkes, at Dorian et al [5] finder QoL blandt yngre (58 ± 12 år) patienter med paroksystisk og persisterende AF forringet i en grad som hos patienter med betydelig strukturel hjertesygdom (post-AMI, post-PCI og kronisk hjertesvigt). Endelig var QoL uafhængig af de traditionelle objektive sygdomsparametre (hjertefrekvens, AF-varighed, venstre ventrikel uddrivningsfraktion og New York Heart Association (NYHA)-klasse).

QoL ved frekvensregulering versus rytmekontrol

Betydningen af farmakologisk frekvensregulering versus farmakologisk rytmekontrol hos AF-patienter er belyst i tre longitudinale randomiserede studier [28, 29, 31], hvor QoL er indgået som sekundært endepunkt (Tabel 2).

I The Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation Study (PIAF) [28] blev 252 patienter med persisterende AF randomiseret til enten frekvensregulering (primært med diltiazem) eller til rytmekontrol (med amiodaron og DC-shock) og fulgt i 12 måneder. Det primære endepunkt var symptomer (palpitationer, dyspnø og svimmelhed)). QoL vurderedes ved studiets begyndelse samt efter 12 måneder ved hjælp af SF-36 [10]. QoL var i begge grupper signifikant nedsat ved studiets begyndelse i forhold til et normalmateriale af patienter i sinusrytme. Efter 12 måneder var QoL forbedret i de fleste SF-36-skalaer, men der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper. Resultaterne ligger på linje med resultaterne i det hollandske RACE-studie [32], hvor 522 patienter med persisterende AF blev randomiseret til hhv. frekvensregulering og rytmekontrol. Patienterne fulgtes i 2,3 ± 0,6 år, og QoL bestemtes ved hjælp af SF-36 [10] ved studiets begyndelse samt ved followup. QoL var i begge grupper signifikant lavere ved studiets begyndelse end i en rask kontrolgruppe. Der var ingen signifikante ændringer i rytmegruppen (n = 177) og kun små ændringer i den frekvensregulerede gruppe [32]. For begge undersøgelser gælder, at antallet af patienter er lavt, og at QoL kun er vurderet ved et enkelt QoL-instrument. Disse svagheder er der i en vis udstrækning rådet bod på i The Atrial Fibrillation Follow-Up Inventsgation of Rhythm Management (AFFIRM) [30], hvor 4.060 patienter med AF blev randomiseret til frekvens versus rytmekontrol og fulgt i gennemsnitligt 3,5 år (minimum to år). Inklusionskriteriet var, at patienterne skulle have mindst en risikofaktor for apopleksi eller død samt en elektrokardiografidokumenteret episode med AF inden for de seneste 12 uger. Det primære endepunkt var mortalitet. QoL blev vurderet i et substudie af 716 patienter ved studiets begyndelse og gennem det første år samt årligt ved anvendelse af følgende instrumenter:

• The Medical Outcomes Study Short Form Health Survey (SF-36) [10].

• Quality of Life Index - Cardiac Version II [12].

• The Ladder of Life.

• Symptom Checklist: Frequency and Severity [21].

• Endelig blev patienterne bedt om at score deres helbred ved at vælge en af fem muligheder fra dårligt til fremragende [17].

De inkluderede patienter repræsenterede et bredt udsnit af patienter med AF. 7% af patienterne havde haft AF < 6 timer, mens mere end to tredjedele af patienterne havde haft AF i > 48 timer, 42% i > 30 dage og 7% i > 6 måneder [35]. AFFIRM-patienterne havde generelt lavere QoL end en aldersmatchet normal population. Der var på intet tidspunkt signifikante forskelle i QoL mellem den frekvensregulerede gruppe og rytmekontrolgruppen, ligesom ændringerne over tid var ens i de to grupper. I begge grupper forbedredes QoL-scoren i samtlige QoL-instrumenter bortset fra SF-36 »fysisk helbredskomponent«, som blev let forringet over tid [30]. Kvinder scorede lavere i SF-36 og havde flere symptomer i Symptom Checklist: frequency and severity end mænd [34] i overensstemmelse med, hvad man har fundet i andre undersøgelser [25].

Styrken ved AFFIRM-undersøgelsen er, at QoL er vurderet multidimensionalt med validerede QoL-instrumenter, og at patientpopulationen repræsenterer AF-patienter, som de oftest ses i den daglige klinik.

Sammenfattende viser alle tre studier, at frekvensregulering og rytmekontrol er ligeværdige med hensyn til QoL i disse patientgrupper.

Diskussion

Trods det faktum, at QoL vinder stadigt større udbredelse som effektparameter i kliniske studier, er der kun få undersøgelser af den store og stadigt stigende gruppe af medicinsk behandlede AF-patienter. En del af de eksisterende studier er endvidere behæftet med en række metodologiske svagheder, som vanskeliggør ekstrapolation til andre populationer. De væsentligste problemer omfatter:

• Heterogene populationer, hvor patienter med forskellige typer af AF analyseres under ét. AF-typen (paroksystisk, persisterende og permanent) må forventes at have indflydelse på QoL, hvorfor en sådan hetrogenicitet begrænser fortolkningsmulighederne.

• Rent deskriptive tværsnitsstudier uden blinding og uden regelrette kontrolgrupper med deraf følgende risiko for bias.

• Små patientpopulationer og manglende styrkeberegninger.

• Anvendelse af kun et enkelt QoL-instrument med heraf følgende risiko for at overse væsentlige QoL-domæner.

Taget under et viser de forhåndenværende studier imidlertid, at QoL er nedsat hos patienter med AF. Herudover ser det ud til, at graden af QoL-forringelse varierer afhængigt af bl.a. AF-type, alder og køn. QoL kan således opfattes som et kontinuum med svært påvirkede ofte yngre patienter med paroksystisk eller persisterende AF i den ene ende af spektret og ældre marginalt påvirkede patienter med permanent AF i den anden. Da begge grupper har behov for antikoagulansbehandling, frekvensregulering eller rytmekontrol efter gældende retningslinjer, bliver den kliniske udfordring en individuelt sammensat behandlingsstrategi med henblik på maksimal symptomlindring og optimering af QoL.

Hidtil har den fremherskende holdning været, at opretholdelse af sinusrytme skulle tilstræbes, samt at frekvensregulering var et mindre tilfredsstillende alternativ. I de seneste anbefalinger vedrørende behandling af patienter med AF foreslås frekvensregulering kombineret med antikoagulansbehandling som den primære behandling til størsteparten af (ældre) patienter med paroksystisk eller persisterende atrieflimren [33]. Baggrunden for denne ændring i behandlingsrekommandationerne er dels vanskeligheder med opretholdelse af sinusrytme trods intensiv antirytmisk behandling [36], dels bivirkninger og risiko for proarytmi i forbindelse med rytmekontrol [37-39]. Studier, hvor man sammenligner frekvensregulering med rytmekontrol [28, 29, 31], vises ligeværdighed med hensyn til QoL, og støtter således denne ændring i behandlingsstrategi. Det er dog væsentligt at være opmærksom på, at resultatet ikke kan ekstrapoleres til gruppen af AF-patienter med svære symptomer trods frekvenskontrol. I denne gruppe af oftest yngre personer med paroksystisk eller persisterende AF er rytmekontrol fortsat førstevalgsbehandling. Ved fortsatte betydelige symptomer kan nonfarmakologisk behandling overvejes, hvilket hos de fleste patienter vil føre til forbedret QoL [6].

En forudsætning for, at QoL kan indgå som en realistisk behandlingsparameter i den kliniske dagligdag, er naturligvis klinisk anvendelige QoL-instrumenter. De eksisterende validerede QoL-instrumenter er imidlertid udviklet i forskningsøjemed, hvilket betyder, at de er omfangsrige, upraktiske, tidsrøvende og vanskelige at fortolke. En individuelt vurderet QoL vil kræve et validt, responsivt og ikke mindst praktisk QoL-instrument, hvor resultaterne direkte kan indgå i den kliniske beslutningsproces. Indtil et sådant instrument foreligger, må man forlade sig på ekstrapolation fra de i herværende artikel opsummerede studier.

Mads D.M. Engelmann, Præstehusene 27, DK-2620 Albertslund. E-mail: engelmann@dadlnet.dk

Antaget: 24. november 2003

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Bubien RS, Sanchez JE. Atrial fibrillation: treatment rationale and clinical utility of nonpharmacologic therapies. AACN Clin Issues 2001;12:140-55.
2. Frost L, Engholm G, Moller H et al. Decrease in mortality in patients with a hospital diagnosis of atrial fibrillation in Denmark during the period 1980-1993. Eur Heart J 1999;20:1592-9.
3. Stewart S, MacIntyre K, MacLeod MM et al. Trends in hospital activity, morbidity and case fatality related to atrial fibrillation in Scotland, 1986-1996. Eur Heart J 2001;22:693-701.
4. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22:983-8.
5. Dorian P, Jung W, Newman D et al. The impairment of health-related quality of life in patients with intermittent atrial fibrillation: implications for the assessment of investigational therapy. J Am Coll Cardiol 2000;36:1303-9.
6. Engelmann MD, Pehrson S. Quality of life in nonpharmacologic treatment of atrial fibrillation. Eur Heart J 2003;24:1387-1400.
7. Jung W, Luderitz B. Quality of life in patients with atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol 1998;9:S177-86.
8. Testa MA, Simonson DC. Assessment of quality-of-life outcomes. N Engl J Med 1996;334:835-40.
9. Gill TM, Feinstein AR. A critical appraisal of the quality of quality-of-life measurements. Jama 1994;272:619-26.
10. McHorney CA, Ware JE Jr., Lu JF et al. The MOS 36-item Short-Form Health Survey (SF-36): III. Tests of data quality, scaling assumptions, and reliability across diverse patient groups. Med Care 1994;32:40-66.
11. Bjørner JB, Damsgaard MT, Watt T et al. Dansk manual til SF-36. København: Lif 1997.
12. Ferrans CE, Powers MJ. Quality of life index: development and psychometric properties. ANS Adv Nurs Sci 1985;8:15-24.
13. Pocock SJ, Henderson RA, Seed P et al. Quality of life, employment status, and anginal symptoms after coronary angioplasty or bypass surgery. 3-year follow-up in the Randomized Intervention Treatment of Angina (RITA) Trial. Circulation 1996;94:135-42.
14. Health Outcomes Institute. Outcomes measurement instrumentation. Minneapolis: Health Outcomes Institute, 1993.
15. Scheier MF, Carver CS. Optimism, coping, and health: assessment and implications of generalized outcome expectancies. Health Psychol 1985;4: 219-47.
16. Devins GM. Illness intrusiveness and the psychosocial impact of lifestyle disruptions in chronic life-threatening disease. Adv Ren Replace Ther 1994;1: 251-63.
17. Atrial fibrillation follow-up investigation of rhythm management - the AFFIRM study design. The Planning and Steering Committees of the AFFIRM study for the NHLBI AFFIRM investigators. Am J Cardiol 1997;79:1198-202.
18. Goldman L, Hashimoto B, Cook EF et al. Comparative reproducibility and validity of systems for assessing cardiovascular functional class: advantages of a new specific activity scale. Circulation 1981;64:1227-34.
19. Hlatky MA, Boineau RE, Higginbotham MB et al. A brief self-administered questionnaire to determine functional capacity (the Duke Activity Status Index). Am J Cardiol 1989;64:6