Livsstil som risikofaktor for udvikling af demens

Ny viden om modificerbare risikofaktorer for demens har dannet grundlag for interventioner, som potentielt kan forhindre eller forsinke demensdebut. Mulige tidspunkter for interventioner strækker sig fra prænatalperioden til alderdommen. Faktorer tidligere i livet som ernæring, uddannelse og forældres socioøkonomiske status kan have en vigtig betydning for udvikling af demens senere i livet. Fra voksenalderen til alderdommen er en fysisk, socialt og intellektuelt aktiv livsstil associeret med en reduceret risiko for demens. Modifikation af kardiovaskulære risikofaktorer i denne periode kan potentielt reducere risikoen for demens.

Demens blev tidligere betragtet som uundgåelig. I de seneste år har ny viden om modificerbare risikofaktorer for demens dannet grundlag for livsstilsrelaterede interventioner, som potentielt kan forhindre eller forsinke demensdebut. Demens inddeles i flere undergrupper, hvoraf Alzheimers sygdom (AD) og vaskulær demens (VaD) er de hyppigste, de udgør henholdsvis 60-70% og 10-15% af alle demenssygdomme. Studier af risikofaktorer for demens handler enten generelt om demens eller specifikt om AD og/eller VaD med eller uden andre undergrupper samlet under betegnelsen »andre demenstyper«. Formålet med denne oversigtsartikel er at resumere betydningen af væsentlige potentielt modificerbare livsstile som risikofaktorer for demens med fokus på AD og VaD.

Metode

Engelsksprogede artikler publiceret i perioden 1985 til marts 2006 blev fundet via søgning i MEDLINE-, EMBASE- og Cochrane-databaserne, og der blev foretaget manuel gennemgang af referencelister i de fundne artikler.

Nøgleordene dementia, Alzheimer's disease, vascular dementia, risk factors, life style, hypertension, hypercholesterolemia, diabetes, vascular risk factors, cardiovascular diseases, vascular diseases, education, environment, physical activity og cognitive reserve blev benyttet. Systematiske oversigtsartikler og Cochrane-review blev fortrinsvis inkluderet.

Originale artikler blev inkluderet, hvis der ikke allerede var en systematisk gennemgang af de pågældende emner.

Kardiovaskulære risikofaktorer

Vaskulære risikofaktorer som hypertension, diabetes og hyperkolesterolæmi er forbundet med øget risiko for demens, VaD og AD. Vaskulær patologi kan forværre AD-symptomer og kan potentielt direkte fremme udviklingen af β-amyloid (Aβ)-plaques i hjernen [1]. Hos mange patienter med AD eller VaD ses både vaskulære forandringer og AD-patologi [1]. AD og VaD forekommer sporadisk og i flere sjældne arvelige former. De sporadiske former for sygdomme skyldes formentlig samspil mellem genetiske og miljømæssige faktorer. Apolipoprotein (apoE)-genotype er den vigtigste genetiske risikofaktor for sporadisk AD, men den er ikke afgørende eller nødvendig for udvikling af sygdommen.

Hypertensio arterialis

Behandling af hypertension hos ældre reducerer kardiovaskulære og cerebrovaskulære udfald og dermed VaD. Hos midaldrende er hypertension associeret med øget risiko for demens og AD senere i livet. Imidlertid er lavt blodtryk hos ældre forbundet med øget risiko for demens og AD [2]. Den underliggende mekanisme for disse observationer er ukendt. Resultaterne af epidemiologiske studier tyder på en beskyttende effekt af antihypertensive behandlinger (bl.a. diuretika, calciumantagonister og angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere) mod demens, VaD og AD [2]. Man har i to store randomiserede kliniske undersøgelser (RCT) påvist, at antihypertensive behandlinger reducerer risikoen for demens hos ældre med systolisk hypertension og hos personer med recidiverende apopleksi [3, 4].

Diabetes

Risikoen for udvikling af kognitiv dysfunktion og demens er dobbelt så høj hos personer med diabetes som hos normalbefolkningen [5]. Sammenhængen mellem diabetes og VaD er velkendt, men diabetes øger også risikoen for AD og demens. I nogle få RCT om behandling af type 2-diabetes og kognitiv funktion har man indiceret, at tæt medikamentel kontrol af diabetes medfører forbedring af den kognitive funktion. De har dog metodologiske problemer, som vanskeliggør fortolkning af resultaterne [5]. Både hypoglykæmi og hyperglykæmi kan forværre den kognitive funktion, og yderligere forskning er nødvendig for at bekræfte effekten af tæt glukosekontrol på kognitiv funktion.

Kolesterol

Kolesterol spiller sandsynligvis en betydelig rolle i patogenesen af VaD og AD. ApoE er et vigtigt transportprotein for kolesterol. ApoE-genotype er associeret med både VaD og AD ligesom hyperkolesterolæmi og aterosklerose [6, 7]. Behandling med statiner er effektiv ved forebyggelse af akut myokardieinfarkt (AMI), apopleksi og derfor VaD. Hyperkolesterolæmi hos midaldrende øger risikoen for senere udvikling af AD [8]. Det er påvist, at kolesterol fremmer akkumulering af Aβ i hjernen, og at statiner reducerer Aβ-produktion [6, 7]. Behandling med statiner er associeret med reduceret prævalens af AD [6] og demens [9, 10]. Man har i to mindre RCT påvist, at behandling med atorvastatin har en gavnlig effekt på kognitiv funktion hos AD-patienter [11], og at simvastatin signifikant reducerer Aβ40-niveauet i cerebrospinalvæsken hos AD-patienter [7]. Det er endnu ikke afklaret, om statiner kan anvendes til forebyggelse eller behandling af AD.

Hjerte-kar-sygdomme

Forekomsten af AD stiger i takt med stigende omfang af aterosklerose, og der er betydelig interaktion mellem apoE-genotype og aterosklerose mht. øget risiko for AD [8].

Alkohol og rygning

Let til moderat alkoholforbrug (1-3 genstande dagligt) virker beskyttende, men større forbrug øger risikoen for demens, AD og VaD [12]. Den beskyttende effekt observeres mere konstant ved indtagelse af vin end ved andre typer af alkohol (øl eller spiritus), formentligt pga. antioxidant polyfenol i vin [13]. Alkohol i sig selv synes ikke at kunne forårsage demens, men er en medvirkende faktor til demens i samspil med andre forårsagende faktorer som tiaminmangel, apopleksi, AD, kronisk hepatocerebral degeneration osv. Det er et kontroversielt spørgsmål, om alkoholdemens kan betragtes som en sygdomsenhed [12].

Man har i tværsnitsundersøgelser observeret en invers relation mellem rygning og AD, mens kohorteundersøgelser har vist en fordoblet risiko for AD hos rygere [14]. Flere prospektive undersøgelser er nødvendige for at afklare ovennævnte sammenhæng.

Kardiovaskulære risikofaktorer tidligere i livet

Processen, hvorved en belastning eller en stimulans i en kritisk udviklingsperiode har varig effekt, kaldes programmering. Ikkefavorable intrauterine vilkår som f.eks. underernæring medfører fosterstress og dermed fosterprogrammering me d metaboliske og endokrine forandringer med varige konsekvenser. Disse forandringer sammen med genetisk prædisposition og dårlig livsstil i voksenalderen (en diæt rig på mættede fedtsyrer, rygning, alkoholmisbrug, mangel på motion osv.) kan prædisponere til fedme, hypertension, type 2-diabetes, hyperkolesterolæmi og hjerte-kar-sygdomme. Epidemiologiske studier tyder på, at lav fødselsvægt er associeret med metabolisk syndrom og hjerte-kar-sygdomme i voksenalderen, og resultaterne fra dyreforsøg har desuden støttet en biologisk plausibilitet af fosterprogrammering [15].

Depression

Forekomsten af depression er associeret med to gange øget risiko for udvikling af demens [16], og risikoen stiger med antallet af tidligere episoder [17]. Selv depressive episoder, som ligger 15 år tilbage i tiden, medfører en øget risiko for udviklingen af AD, men risikoen er stigende, jo kortere intervallet er mellem depression og AD. Det er uafklaret, om behandling for depression kan nedsætte risikoen for udvikling af demens. Sammenhængen mellem depression og demens er spændende, ikke mindst når det tages i betragtning, at antidepressive midler synes at stimulere neurongenese.

Ernæring

Insufficient indtag af flere næringsstoffer som folater, B12 -vitamin, B6 -vitamin, E-vitamin og C-vitamin er almindeligt hos ældre [18]. B-vitamingruppen har en vigtig betydning for hjernens normale funktion. Mangel på disse vitaminer øger plasmahomocystein, og homocysteinæmi er associeret med øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, apopleksi, AD og demens [19, 20]. Homocystein er cytotoksisk og har en skadelig effekt på blodkarrenes vægge [8, 18], men den præcise mekanisme bag B-vitaminmangel, homocysteinæmi og demens er ikke kortlagt. Folater, B12 - og B6 -tilskud normaliserer homocysteins niveau i plasma. De få RCT, hvori man har undersøgt effekten af disse tilskud på kognitive funktioner, er begrænset i størrelse og omfang og har ikke kunnet vise en gavnlig effekt [19, 20].

Oxidativ stress anses for at spille en vigtig rolle i patogenesen af AD og i in vitro-studier har man påvist, at antioxidanter kan reducere den toksiske effekt af Aβ i hjernen [18]. Tilskud af antioxidanter som E-vitamin og C-vitamin er associeret med reduceret risiko for AD og VaD i observationsstudier. En RCT har vist, at E-vitamin kan reducere funktionel forringelse hos patienter med moderat AD [18].

Flere observationsstudier tyder på, at en diæt, der er rig på mættede fedtsyrer (f.eks. kød og mejeriprodukter), er forbundet med øget risiko for kognitiv dysfunktion og demens, mens en diæt, der er rig på flerumættede fedtsyrer (f.eks. fisk) og monoumættede fedtsyrer (f.eks. olivenolie), er associeret med reduceret risiko for AD [21].

Der er mangelfuld evidens for andre substanser i diæt som f.eks. curcumin (i gurkemeje) og flavonoid (f.eks. i grøn te) som beskyttende midler mod demens. Der foreligger intet belæg for, at kosttilskud som Ginkgo biloba eller co-enzym Q10 kan forebygge demens.

Sociale og psykosociale faktorer

Fysiske, sociale og intellektuelle aktiviteter kan være med til øge vores såkaldte kognitive reserve og modvirke konsekvenserne af de patologiske forandringer ved demens. Grundlaget for kognitiv reserve er hjernens evne til strukturel forandring som respons på stimuli, dvs. neuronal plasticitet. Neurogenesen fortsætter sandsynligvis hele livet, da processen har været observeret i voksen human hippocampus [22].

Uddannelse og erhverv

Højere uddannelse er associeret med lavere risiko for demens og AD [23]. Uddannelse kan måske beskytte mod demensudvikling ved at øge antallet af neuroner og effektiviteten af neuronernes forbindelser i hjernen. Obduktion foretaget i en kohorte har vist, at hvert ekstra års uddannelse yderligere reducerede den negative effekt af amyloidaflejring på kognitive funktioner [24]. Arbejde med højere kognitiv kompleksitet og krav er associeret med lavere risiko for demens. Det er uafklaret, om denne effekt delvis kan forklares med uddannelsesniveau og arbejdsmiljø f.eks. som højere risiko for at komme i kontakt med toksiske kemikalier i nogle typer af ufaglært arbejde [23].

Fritidsbeskæftigelser og sociale aktiviteter

Fritidsbeskæftigelse (f.eks. rejse, strikning, havearbejde, læsning) og sociale aktiviteter er associeret med bedre kognitiv funktion i alderdommen og reduceret risiko for demens og AD. Personer, som er enlige eller bor alene, har øget risiko for demens og AD [25]. Betydelige resultater fra dyreforsøg støtter også en association mellem neuronal plasticitet og et miljø beriget med muligheder for indlæring og social interaktion. Dette miljø fremmer tilsyneladende angiogenese, synaptogenese, neurogenese, indlæring og hukommelse hos voksne dyr [23].

Fysisk aktivitet

En metaanalyse af longitudinelle studier viser, at fysisk træning har en positiv effekt på en række kognitive funktioner. Et træningsprogram, som kombinerer styrke- og fleksibilitetstræning, eller som varer mere end 30 minutter, har den største positive effekt [26]. I nyere og større prospektive undersøgelser har man bekræftet en association mellem fysiske aktiviteter (f.eks. gåture, cykling, kondiløb) og bedre kognitiv funktion samt reduceret risiko for demens, AD og VaD [27, 28]. Ældre, som trænede mindst 15 minutter tre gange om ugen, havde 32% reduktion i risikoen for demens [29]. Fysiske aktiviteter 20-30 minutter to gange om ugen hos midaldrende medførte mere end 50% reduceret risiko for demens og AD [30]. Den gavnlige effekt kan delvis forklares med forbedring af den kardiovaskulære status. Men det er også biologisk plausibelt, at motion har en direkte gavnlig effekt på hjernen. Aldersrelateret cerebral atrofi findes i mindre omfang hos ældre, som er i god form [31]. I dyreforsøg har man påvist, at motion stimulerer neurogenesen og øger koncentrationen af antioxidanter i hippocampus, et område, der har den mindste antioxidantreserve i hjernen og især er sårbar over for oxidativ og nitrosativ stress [22]. De samme mekanismer gælder sandsynligvis også for mennesker.

Imidlertid forbliver et kritisk spørgsmål ubesvaret: Er det muligt, at mentale, sociale og fysiske aktiviteter er markører for medfødte egenskaber? Med andre ord, kan et lavt aktivitetsniveau være en tidlig manifestation af demens hos personer, der er prædisponeret til at få sygdommen? Medfødte egenskaber refererer til genetisk baggrund eller udviklingsfaktorer tidligere i livet eller en kombination af begge dele.

Tidlige miljøfaktorer

Miljøfaktorer i barndommen kan påvirke hjerneudviklingen. Dyreforsøg har vist, at let underernæring reducerer myelinisering og forgrening af dendritter [32]. Tilsvarende studier med børn peger på, at børn, som er marginalt underernæret, scorer lavere på kognitive test end deres bedre ernærede jævnaldrende. Forbedring af ernæringen senere i barndommen modificerer, men eliminerer ikke denne forskel [32]. I flere tværsnitsstudier har man påvist en sammenhæng mellem høj socioøkonomisk status i barndommen (forældres uddannelse, arbejde og indtægt) og høj kognitiv funktion i voksenalderen [33, 34]. I andre studier, hvor man har brugt forskellige markører for udviklingsprocessen i barndommen, såsom hovedomkreds, voksenhøjde og lingvistisk evne i tidlig voksenalderen, har man også påvist en association mellem disse markører og risikoen for kognitiv dysfunktion og AD [35, 36]. Disse præliminære resultater indicerer, at teorien om kognitiv reserve gælder også tidligere i livet. Miljøfaktorer i barndommen og udvikling af demens er et hidtil uudforsket område.

Hov edtraumer

Svære hovedtraumer kan medføre kognitivt deficit og demens som en direkte følge af de traumatiske blødninger og kontusioner, men traumatisk hjerneskade kan måske også fremme AD-udvikling. Flere epidemiologiske undersøgelser har vist en sammenhæng mellem hovedtraumer og AD [37]. Obduktionsstudier har vist, at der findes diffus Aβ-aflejring i adskillige hjerneområder hos 30-50% af personer med alvorlige hovedtraumer. Recidiverende hovedtraumer hos professionelle boksere kan forårsage dementia pugilistica - en tilstand af progressiv kognitiv dysfunktion med AD-lignende patologi [38]. ApoE-genotype har formentlig en vigtig betydning, da kognitiv dysfunktion efter hovedtraumer blev observeret hyppigere hos bærere af apoE-ε 4-allel.

Andre miljøfaktorer

Mulige sammenhænge mellem andre miljøfaktorer såsom elektromagnetisk felt, metaller (bly, aluminium, kviksølv, jern, zink og selen), pesticider og opløsningsmidler har været foreslået i epidemiologiske undersøgelser, men antallet af studier er begrænset og resultaterne er inkonklusive [39].

Sammenfatning

På baggrund af den eksisterende evidens er der grundlag for at anbefale en sund diæt, moderat alkoholforbrug, regelmæssig motion og behandling for hypertension, diabetes, hyperkolesterolæmi og hjerte-kar-sygdomme mhp. nedsættelse af risikoen for demens. Mht. diæt er sammenhængen mellem mikro- og makroernæringsstoffer og demens et vigtigt og voksende forskningsområde. Det vil ligeledes være vigtigt at udforske sammenhængen mellem depression og demens i fremtiden.

Det er muligt, at modificerbare faktorer i de tidligste faser af livet kan øge risikoen for metabolisk syndrom og hjerte-kar-sygdom i voksenalderen og dermed risikoen for demens, VaD og AD. Faktorer, som påvirker hjernens vækst og udvikling i prænatalperiode, barndom og ungdom, kan have stor betydning for den kognitive reserve og dermed hjernens evne til at modvirke aldersrelateret neurodegeneration senere i livet. Studier på dette område er vigtige, men er stadig på begyndelsesstadiet og fortjener afgørende mere opmærksomhed.

Relationen mellem uddannelsesniveau og erhverv er et kontroversielt emne. Højere uddannelsesniveau og erhverv med højere kognitiv kompleksitet og krav har været associeret med reduceret risiko for demens, men en direkte årsagssammenhæng er ikke påvist. Teorien om neuronal plasticitet er spændende, og den er biologisk plausibel. Et miljø beriget med muligheder for indlæring og social interaktion forøger livskvaliteten og kan potentielt promovere neuronal plasticitet og forhindre eller forsinke demensudvikling. Der er rimelig god evidens for, at der er en positiv effekt af motion på kognitiv funktion muligvis via øget neurogenese.

Hvilken betydning andre modificerbare faktorer såsom hovedtraumer eller eksponering for toksiske substanser har, er væsentlige spørgsmål, som skal afklares ved yderligere forskning.

Potentielt modificerbare risikofaktorer for demens er identificeret fra prænatalperioden til alderdommen. Modifikation af livsstil for at reducere risikoen for demens kan derfor være et livslangt engagement.

Thien Kieu Thi Phung , H:S Hukommelsesklinikken, afsnit 6131, Neurologisk Klinik, Neurocentret, H:S Rigshospitaltet, DK-2100 København Ø. E-mail: kieu.phung@rh.hosp.dk

Antaget: 10. juli 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.

1. Sadowski M, Pankiewicz J, Scholtzova H et al. Links between the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia. Neurochem Res 2004;29: 1257-66.
2. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol 2005;4:487-99.
3. Forette F, Seux ML, Staessen JA et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002;162:2046-52.
4. Tzourio C, Anderson C, Chapman N et al. Effects of blood pressure lowering with perindopril and indapamide therapy on dementia and cognitive decline in patients with cerebrovascular disease. Arch Intern Med 2003;163:1069-75.
5. Sastre AA, Grimley EJ. Effect of the treatment of type II diabetes mellitus on the development of cognitive impairment and dementia. The Cochrane Library, Issue 2, 2006. Chichester, UK: John Wiley & Sons.
6. Wolozin B, Kellman W, Ruosseau P et al. Decreased prevalence of Alzheimer disease associated with 3-hydroxy-3-methyglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arch Neurol 2000;57:1439-43.
7. Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D et al. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease: A 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol 2002;52:346-50.
8. Breteler MM. Vascular risk factors for Alzheimer's disease: an epidemiologic perspective. Neurobiol Aging 2000;21:153-60.
9. Jick H, Zornberg GL, Jick SS et al. Statins and the risk of dementia. Lancet 2000;356:1627-31.
10. Dufouil C, Richard F, Fievet N et al. APOE genotype, cholesterol level, lipid-lowering treatment, and dementia: the Three-City Study. Neurology 2005;64: 1531-8.
11. Sparks DL, Sabbagh MN, Connor DJ et al. Atorvastatin for the treatment of mild to moderate Alzheimer disease: preliminary results. Arch Neurol 2005;62:753-7.
12. Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ et al. Dementia associated with alcohol and other drug use. Int Psychogeriatr 2005;17(suppl 1):S109-S127.
13. Luchsinger JA, Tang MX, Siddiqui M et al. Alcohol intake and risk of dementia. J Am Geriatr Soc 2004;52:540-6.
14. Almeida OP, Hulse GK, Lawrence D et al. Smoking as a risk factor for Alzheimer's disease: contrasting evidence from a systematic review of case-control and cohort studies. Addiction 2002;97:15-28.
15. Holmang A. Perinatal origin of adult disease. Scand Cardiovasc J 2001;35:178-85.
16. Jorm AF. Is depression a risk factor for dementia or cognitive decline? Gerontology 2000;46:219-27.
17. Kessing LV, Andersen PK. Does the risk of developing dementia increase with the number of episodes in patients with depressive disorder and in patients with bipolar disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1662-6.
18. Salerno-Kennedy R, Cashman KD. Relationship between dementia and nutrition-related factors and disorders: an overview. Int J Vitam Nutr Res 2005;75:83-95.
19. Malouf R, Grimley EJ, Sastre AA. Folic acid with or without vitamin B12 for cognition and dementia (review). The Cochrane Library, Issue 2, 2006. Chichester, UK: John Wiley & Sons.
20. Malouf R, Grimley E