Livstruende leversvigt og svære dyskrasier i blod og lymfeknuder forårsaget af sulfasalazin

Sulfasalazin har kendt antiinflammatorisk effekt med uafklaret virkningsmekanisme. Indikationen er reumatoid artritis og inflammatoriske tarmsygdomme. I 2003 blev 12.094 personer behandlet med sulfasalazin i Danmark [1]. Trods en kendt bivirkningsfrekvens på 20-30% [2] har man i Lægemiddelstyrelsen fra 1968 til 2004 kun registreret 592 anmeldte bivirkningstilfælde. Leverpåvirkning er beskrevet hos 75 patienter og tre af disse tilfælde var kombineret med lymfadenopati [1].

Bivirkningerne kan i sjældne tilfælde være fatale som beskrevet i [3]. Det er vigtigt at kende til disse bivirkninger, da tidlig erkendelse og intervention kan forebygge fatal udgang.

Vi beskriver her et alvorligt og usædvanligt tilfælde og gennemgår de potentielle mekanismer.

Sygehistorie

En 40-årig kvinde med reumatoid artritis blev sat i sulfasalazinbehandling. På 21.-dagen var der normale levertal, og i det 22. døgn fik hun feber 39,7 °C samt kløende blærer på mave og bryst. Hun seponerede selv sulfasalazin på dag 24. Hun fik ansigtshævelse, dyspnø, kvalme, træthed, mørk urin og lys afføring. Hun blev indlagt på en medicinsk afdeling og var ikterisk, febril, ødematøs i ansigtet og havde småplettet, konfluerende, højrødt eksantem universelt. Der var lymfeknudeforstørrelse supraklavikulært og i højre armhule. Patienten havde ikke haft nogen seksuel kontakt de seneste to år, hun havde intet forbrug af alkohol, narkotika, naturmedicin eller svampe, og seneste rejser var til Lanzarote i 2004 og Afrika i 2002. Parakliniske undersøgelser viste alaninaminotransferase (ALAT) 867 U/l, basisk fosfatase (BF) 423 U/l, bilirubin 54 μ mol/l og koagulationsfaktorer (koag.) 0,99. En ultralydundersøgelse (UL) viste en splenomegali på 16 cm; et thoraxrøntgen viste normale forhold. På grund af leukocytose og højfebrilia med ukendt focus blev der påbegyndt behandling med bredspektret antibiotika, men leukocyttallet steg fortsat, og temperaturen forblev over 39 °C. Perifert blodudstryg viste lymfoplasmacytose og 15% cirkulerende plasmaceller, hvoraf nogle frembød let cytologisk atypi med forhøjet kerne/cytoplasmaratio. Fundet blev tolket som værende foreneligt med enten en reaktiv tilstand eller leukæmi. En knoglemarvsundersøgelse viste reaktiv tilstand med 15-20% plasmaceller uden atypi, middellivlig normalfordelt myelopoiese og intakt erytrocyt- og trombocytlinje. Immunfænotype- og kromosomundersøgelse viste normale forhold. Patienten fik universel lymfeknudeforstørrelse. Ved lysmikroskopi af lymfeknuden blev der påvist udslettet follikelarkitektur og diffust fordelte, middelstore lymfocytter med uregelmæssige kerner. Desuden blev der fundet let eosinofili, forekomst af plasmaceller og mange histiocytter, hvoraf nogle frembød erytrofagocytose. Immunfænotypning viste næsten komplet fortrængning af B-celler, imens de dominerende T-celler var abnormt fordelt med svær overvægt af cluster of differentiation (CD)4-positive celler. Tilstanden blev primært tolket som perifert T-celle-lymfom. En hudbiopsi viste enten erythema multiforme eller paraneoplastisk pemfigus. De serologiske fund ses i Tabel 1 .

På grund af drastisk faldende leverfunktion blev patienten overflyttet til en hepatologisk afdeling med ALAT 1.459 U/l, BF 397 U/l, bilirubin 161 μ mol/l og koag. 0,19. Efter fornyet dermatologisk vurdering foreslog man på grund af de svære hudforandringer solumedrolbehandling 120 mg dagligt; patienten blev i øvrigt behandlet symptomatisk. Patienten fik ascites og et thoraxrøntgen viste væske i højre pleurahule og ellers normale forhold (Figur 1 ).

Ved fornyet vurdering af den oprindelige lymfeknudebiopsi konkluderede man, at der forelå en uspecifik reaktiv forandring. Der blev udført analyse for klonalitet af T-celle-receptor (TCRγδ ) og B-celle-receptor (IgH)-genrearrangement, der var negativ og således talte yderligere imod en klonal T- og B-cellesygdom.

Dag 53 efter påbegyndelse af sulfasalazinbehandlingen blev patienten udskrevet med reduceret steroiddosis og var derefter velbefindende på methotrexatbehandling med normaliseret paraklinik og normale forhold fundet ved objektiv undersøgelse.

Diskussion

I litteraturen findes the three week sulfasalazine syndrome , der karakteriseres ved dermatitis, hepatitis, lymfadenopati og feber. Syndromet er ikke tidligere beskrevet i Danmark, og internationalt er det kasuistisk beskrevet, enten under samme navn eller grupperet under drug induced hypersensitivity syndrome (DIHS) eller drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Enkelte tilfælde havde fatal udgang med multiorgansvigt [3]. Det foreslås, at tilstanden skyldes en sygdomsmekanisme, hvor metabolitter optræder som haptener og sammen med vævsproteiner danner antigener, der provokerer et hyperreaktivt immunrespons med multiorganpåvirkning.

Dette er eventuelt aggraveret af T-celle-induceret human herpesvirus 6-reaktivering eller samtidig Epstein-Barr-virus-infektion, men skelnen her er vanskelig, da syndromet initialt ligner mononukleose [4, 5]. Genetisk langsomme acetylatorer har større hyppighed af dosisrelaterede bivirkninger samt feber og hudforandringer, men der er ikke enighed om, hvorvidt der er en eventuel øget risiko for svære allergiske manifestationer. Indtil videre findes in vitro-undersøgelse af acetylatorfænotype ikke at være indiceret før brug af sulfaholdige stoffer [2, 4].

Der eksisterer kasuistiske meddelelser om effekt af glukokortikoid, og i nærværende tilfælde synes højdosis solumedrol - iværksat pga. hudforandringerne - at have været den livreddende behandling. Kombinationen af splenomegali, lymfeknudesvulst, perifer lymfoplasmacytose med atypi, mulig paraneoplastisk pemfigus og den malignt udseende lymfeknudebiopsi gav mistanke om T-celle-lymfom. Patienten blev grundigt udredt pga. den vanskelige differentialdiagnostik over for lymfommistanken, og opmærksomhed på syndromet vil i fremtiden kunne betyde tidligere diagnostik og initiering af behandling. Kontrol af levertal 14-35 dage efter initiering af sulfasalazinbehandling synes at være anbefalelsesværdig.

Summary

Life-threatening liver failure and severe dyscrasias in blood and lymph nodes caused by sulphasalazine P>

Ugeskr Læger 2006;168(39):3331-3333

We report a case of sulphasalazine-related drug-induced hypersensitivity syndrome (the "three-week sulphasalazine syndrome") in which periferal T-cell lymphoma was a provisory diagnosis. A 40-year-old woman with seropositive rheumatoid arthritis was admitted to a local hospital 26 days after initiation of sulphasalazine treatment. She had fever, lymphadenopathy, dermatitis and facial oedema and showed biochemical signs of progressive hepatitis. Peripheral blood counts showed elevated leucocyte count with 15% atypical plasmacytes. Lymph node biopsy showed altered follicular architecture, a diffuse CD 4 positive predominance and histiocytes with erythrophagocytosis. Investigation by gene rearrangement for clonality of B- and T-lymphocytes ruled out the suspicion of lymphoma. Haematological and near-fatal hepatological changes resolved following discontinuation of sulphasalazine and a three-week course of glucocorticoid therapy. Early awareness of this syndrome via measuring liver function tests on, e.g., days 14-35 in patients started on sulphasalazine is recommended.

Peter Kampmann, Ågeruphøj 36, Ågerup, DK-4000 Roskilde. E-mail: peterkampmann@yahoo.com

Antaget: 27. juni 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Overlæge Preben Løvgreen Nielsen, Patologisk Afdeling, Roskilde Amts Sygehus Roskilde, takkes for gennemlæsning med speciel vægt på den histopatologiske beskrivelse af lymfeknudebiopsi og knoglemarv.

Ovenstående artikel bygger på en større litteraturgennemgang. En fuldstændig litteraturliste kan fås ved henvendelse til forfatterne.