Lokal trombolyse ved proksimal dyb venetrombose i underekstremiteten

Introduktion: Formålet var at undersøge, om lokal trombolyse var anvendelig hos yngre patienter med femoro-iliakal venøs trombose med hensyn til rekanalisering og bevaring af veneklapfunktionen.

Materiale og metoder: Tolv konsekutive patienter indgik i undersøgelsen, ni kvinder og tre mænd, med femoro-iliakal venøs trombose: ti venstresidige og to højresidige. Median alder 29 år (spændvidde 16-52 år). Prospektiv klinisk undersøgelse med jævnlig followupkontrol. Via v. poplitea placeredes kateter tæt på eller i tromben, og r-alteplase infunderedes kontinuerligt. Behandlingens effekt blev monitoreret med daglige flebografier udført via det placerede kateter. Veneklapfunktionen vurderedes med UL-Doppler refluksundersøgelse.

Resultater: Hos ti af de 12 patienter kunne trombosen opløses med godt resultat vurderet ud fra flebografien. Alle ti patienter havde ved followup (mediant fem måneder) åbne vener med normalt fungerende veneklapper. Hos en patient kunne trombosen opløses, men venen retromboserede et døgn efter endt behandling. Hos den sidste patient kunne v. iliaca-trombosen opløses med godt resultat, men femoraltrombosen kunne ikke opløses, formentlig fordi den stammede fra en tidligere episode med dyb venetrombose.

Diskussion: Lokal trombolyse kan hos selekterede patienter opløse trombosen med bevaret funktion af veneklapperne. Langtidseffekten bør testes i randomiserede studier over for konventionel konservativ behandling med antikoagulation.

Dyb venetrombose (DVT) i underekstremiteterne kan være årsag til lungeemboli og udvikling af kronisk venøs insufficiens. Antikoagulations(AK)-behandling i form af heparinisering og efterfølgende peroral AK-behandling bliver i dag betragtet som standardregimen for at nedsætte hyppigheden af lungeemboli og yderligere progression af DVT. AK-behandling beskytter dog ikke patienten mod udvikling af kronisk venøs insufficiens, idet patienterne måneder til år efter den akutte DVT kan blive plaget af kronisk ødem og smerte samt udvikle venøst ulcus cruris. Dette skyldes primært den ødelagte veneklapfunktion (venøs refluks), men kan også skyldes venøs obstruktion. Udbredelsen af en dyb venetrombose er afgørende for risikoen for udvikling af kronisk venøs insufficiens. Involvering af det femoro-iliakale segment medfører den største risiko, idet 55% har symptomer på kronisk venøs insufficiens 13 år efter DVT, og omkring 10% vil udvikle kronisk venøst ulcus cruris i den pågældende ekstremitet (1).

Efter opståen af DVT (og iværksat AK-behandling) forekommer en vis grad af spontan trombolyse hos næsten alle. Tidlig rekanalisering af det tromboserede venøse segment skaber større sandsynlighed for, at veneklapfunktionen bevares (2). Endovaskulær behandling med indførelse af kateter perifert for tromben og indgift af en trombolytisk agens (fx rt-PA (alteplase)) lokalt i tromben tegner lovende. Verhaeghe (3), Semba (4) og Bjarnason (5) rapporterede en succesrate på 80-90%, hvad angår opløsning af tromben og hel eller delvis rekanalisering af venen. Mewissen (6) angiver en samlet primær succesrate efter lokal trombolyse på 83% i et nationalt multicenterstudie omfattende 287 patienter. Efter trombolysebehandling afsløredes hos mange patienter i ovennævnte studier (3-6) en central stenose, som kunne behandles med perkutan transluminal angioplastik (PTA) og stent-anlæggelse. Netop det forhold, at en mulig tilgrundliggende årsag til DVT behandles i tilslutning til trombolysen, gør, at optimismen efter denne behandling er større end ved de tidligere forsøgte behandlinger, trombektomi og systemisk trombolyse. Langtidsresultaterne efter rekanaliseringen af venen ved lokal trombolyse er ukendt.

Denne undersøgelse blev gennemført for at vurdere anvendeligheden af lokal venøs trombolyse hos patienter med femoro-iliakal venøs trombose (pilotprojekt) og beskriver vore initiale erfaringer og resultater.

Materiale og metoder

Tolv konsekutive patienter, ni kvinder og tre mænd, median alder 29 år (spændvidde 16-52 år), blev behandlet med lokal venøs trombolyse i perioden juni 1999 til august 2000. Eftersom risikoen for senfølger er større, jo mere centralt trombosen er lokaliseret, var indgangskriteriet flebografisk påvist trombose af v. iliaca. To af de 12 patienter havde isoleret iliacatrombose, hvorimod de resterende havde trombose af såvel iliaca- som femoralvenerne. Da behandlingen skulle foregå via en åben v. poplitea, måtte den distale udstrækning af trombosen ikke være længere end til denne (Hunters kanal).

De 12 venøse obstruktioner var i to tilfælde på højre side og i ti tilfælde på venstre. Den mediane anamnese var seks dage (spændvidde 2-14). Fem af de 12 fik påvist lungeemboli, som var symptomgivende hos to, hvoraf en forud for henvisningen havde modtaget kortvarig systemisk trombolysebehandling med god effekt på de pulmonale gener.

Eksklusionskriterier for lokal trombolyse var anamnestisk eller tidligere påvist ipsilateral DVT, kronisk venøs insufficiens, trombeanamnese >14 dage, alder over 60 år, graviditet, blødningstendens og nylig operation (<14 dage).

Præoperativ udredning: Alle patienter blev forud for behandlingen undersøgt med ipsilateral underekstremitetsflebografi for at sikre udbredningen og afgrænsningen af den venøse trombose. Den kontralaterale side blev udredt med enten flebografi eller UL-undersøgelse for at sikre normale forhold på denne side samt passage gennem en normal, åben vena cava inferior. I tvivlstilfælde, hvad angår sidstnævnte forhold, gennemførtes CT af abdomen. Hvis der ikke blev foretaget CT, udførtes UL-undersøgelse af nedre abdomen for at udelukke rumopfyldende processer. Den ipsilaterale vena poplitea blev tillige undersøgt med UL-B-mode-scanning for at sikre normal kompressibilitet på indstiksstedet. Alle patienterne blev screenet for trombosedisponerende faktorer med vurdering af faktor V Leiden mutation, protrombin mutation 20210, protein C, protein S, antitrombin, plasminogen, anticardiolipin antistoffer, lupus antikoagulans og homocystein.

Trombolyse og behandlingsforløb: Efter grundig information til patienterne, indeholdende utvetydig indikation af, at det var et tilbud om en behandling, hvis langtidseffekt var ukendt, at risikoen ved behandlingen skønnedes lille, og at udsigterne ved konventionel AK-behandling var en betydelig risiko for kronisk venøs insufficiens, accepterede patienterne tilbud om lokal trombolyse.

Via UL-vejledt punktur i v. poplitea placeredes kateter i selve tromben. Hos de ni første patienter blev der anvendt dobbelt kateter - koaksialt katetersystem (Mewissen Infusion Catheter/Katzen Infusion Wire; Boston Scientific), hvor man tilstræbte at infundere trombolysevæsken i det meste af trombens udstrækning. Der blev givet en startdosis på 1 mg alteplase (rt-PA) + 1.000-5.000 IE heparin efterfulgt af infusionstrombolyse med 1 mg rt-PA + 1.000 IE heparin per time. Hos de sidste tre patienter blev der anvendt et langt trombolysekateter med sidehuller over 40-50 cm (Pro Infusion Catheter; AngioDynamics), som dækkede hele trombens udstrækning. Behandlingen startede med pulse-spray- trombolyse, hvor der blev injiceret 5 mg rt-PA + 5.000 IE heparin over den første time, i forsøg på at afkorte den samlede behandlingstid. Herefter fortsatte trombolysen som hos de forudgående ni med samme dosis rt-Pa, men opløst i et større volumen for herved at opnå en større flowhastighed.

Én gang dagligt blev der foretaget radiologisk kontrol med injektion af kontraststof i kateteret i v. poplitea. Hvis der efter opløsning af hele tromben viste sig en tilgrundliggende signifikant stenose, blev denne dilateret og stent-behandlet via samme adgang (v. poplitea) i forbindelse med afslutningen af trombolysen (Fig. 1A,Fig. 1B,Fig. 1C ).

Behandlingen blev monitoreret løbende med aktiveret partiel tromboplastintid (APTT), trombintid, fibrinogen, antitrombin, INR, fibrin D-dimer, hæmoglobin og trombocytter. Under behandlingen blev heparinindgiften justeret, således at APTT var 80-100 sekunder.

Postoperativ kontrol og efterbehandling: Patienterne blev alle udskrevet i peroral AK-behandling (tilstræbt niveau: 2-3) af mindst 12 måneders varighed (afhængig af individuel risikovurdering) samt med graduerede kompressionsstrømper klasse II.

Patienterne mødte til kontrol efter seks uger, 3 mdr., 6 mdr. og 12 mdr. Her blev de vurderet klinisk, og der foretoges UL-duplex-scanning af den relevante underekstremitet. Ved denne undersøgelse vurderedes, hvorvidt det trombolyserede venesegment fortsat var åbent (foruden venesystemet i hele det pågældende ben), og veneklapfunktionen undersøgtes med patienten i stående stilling; med Doppler målevolumen placeret centralt i den aktuelle vene komprimeres kortvarigt perifert herfor, hvorved der genereres et betydeligt venøst flow, der ved kompetente klapper skal ophøre momentant, når kompressionen slippes. Opstår der modsatrettet flow af mere 0,5 sekunders varighed (op til et sekund i v. femoralis), når kompressionen er ophørt, er det udtryk for, at veneklapperne er insufficiente.

Resultater

Hos alle 12 patienter kunne v. poplitea punkteres og trombolysekateter anlægges. Hos en patient viste det sig, at tromben i v. iliaca var frisk og kunne opløses, medens tromben i v. femoralis var kronisk og ikke kunne opløses. Nærmere gennemgang af anamnesen sandsynliggjorde, at der var tale om en tidligere episode som forklaring på de gamle obstruktive forandringer. Alle de øvrige 11 ekstremiteters venøse tromber kunne opløses med en median behandlingstid på to dage (1-5). Hos en af de 11 patienter, hvor trombolysen umiddelbart var succesrig, indtrådte retrombose inden udskrivelsen. Der blev ikke gjort nyt forsøg på rekanalisering. I otte af de ti venstresidige iliacatromboser fandtes en central stenose, der blev behandlet med anlæggelse af stent (Wall-Stent; Boston Scientific/Schneider Europe). De to højresidige tromboserede iliacasegmenter var efter trombolysen velkalibrerede uden tegn til betydende stenosering.

En af patienterne havde i den akutte fase et fald i plasmakoncentrationen af antitrombin, og blev behandlet med antitrombinkoncentrat. Ingen af patienterne havde blødningskomplikationer under behandlingen fraset ubetydelig blødning fra indstiksstedet. Ingen af patienterne fik under behandlingen symptomgivende lungeemboli eller andre alvorlige komplikationer.

Ti patienter (83%; 95% konfidensinterval: 52-98%) blev således udskrevet med åbentstående venesystem. Ved kontrolbesøgene, median observationstid fem måneder (spændvidde 0-9 måneder) var alle ti patienter velfungerende, uden klager fra den behandlede ekstremitet, og samtlige trombolyserede venesegmenter fandtes åbne. Alle disse ekstremiteter havde normal veneklapfunktion bedømt med UL-Doppler.

Patienten med retrombose havde ved kontrol generende hævelse af benet; UL-undersøgelse påviste fortsat okklusion af iliacavenerne, men ingen refluks efter seks måneder. Patienten, hvis femoraltrombe ikke kunne opløses, havde ved kontrolundersøgelse rekanalisering af proksimale v. femoralis behæftet med udtalt refluks. Patienten var dog kun lidt plaget af ødemtendens om aftenen. Den trombolyserede v. iliaca var fortsat åben.

Hos ni af de 12 patienter fandtes ingen biokemiske trombosedisponerende faktorer, mens tre havde faktor V Leiden mutation i heterozygot form, heraf havde den ene desuden protrombin mutation i heterozygot form. Begge de højresidige tromboser fandtes hos de tre med biokemiske trombosedisponerende faktorer.

Diskussion

Vore initiale resultater viser, at lokal trombolysebehandling af DVT, som involverer det femoro-iliakale segment, kan gennemføres og med høj succesrate. Endvidere synes normal venefunktion inden for den angivne followup-tid at være bevaret, sandsynliggjort af en normal klapfunktion, bedømt ved manglende venøs refluks og normal funktion af benet. Data viser ikke, hvorvidt patienter undgår udvikling af kronisk venøs insufficiens, da symptomerne på denne først optræder år efter hos flertallet. Imidlertid kan der oftest påvises refluks meget tidligt efter femoro-iliakal DVT, og tidlig rekanalisering medfører større chance for bevarelse af veneklapfunktionen (2).

Med samme begrundelse har man tidligere forsøgt behandling af DVT med systemisk trombolyse og/eller kirurgisk trombektomi. Systemisk trombolyse har været anvendt i behandlingen af DVT i et forsøg på at opnå hurtig trombolyse og bevare veneklapfunktionen, men har ikke vist sig særlig effektiv, når det gælder forebyggelse af kronisk venøs insufficiens. Comerota et al (7) har i en metaanalyse påvist en signifikant eller komplet trombolyse hos 45% sammenlignet med kun 4% af de AK-behandlede. Som følge heraf udvikler færre patienter kronisk venøs insufficiens efter systemisk trombolyse sammenlignet med AK-behandling alene, hvilket dog kun er påvist i to kontrollerede studier, opsummeret af Comerota (8). Venøs kirurgisk trombektomi er i et enkelt randomiseret studie vist at medføre lidt bedre langtidsresultater end konservativ behandling med AK-behandling (9), men resultaterne er generelt skuffende, idet godt 60% i behandlingsgruppen alligevel udviklede kronisk venøs insufficiens, i overensstemmelse med vore egne erfaringer. Vores første kliniske erfaringer med lokal trombolyse er meget positive, i overensstemmelse med litteraturen (2-6). Også dyreeksperimentelle studier peger på, at lokal trombolyse er mere effektiv end både AK-behandling og venøs trombektomi (10) med hensyn til bevarelse af klapfunktionen. Som følge af disse resultater planlægges et randomiseret studie til afklaring af, hvorvidt langtidsresultater af lokal trombolysebehandling er bedre end konventionel AK-behandling.

Af alvorlige komplikationer til trombolyse kan nævnes transfusionskrævende blødning, hyppigst fra punktursted. Dette forekom hos 11% i et studie, hvor man anvendte urokinase (6). I et andet studie, hvor man anvendte urokinase, rapporteredes ingen transfusionskrævende blødninger (4). To dødsfald (<1%) forårsaget af h enholdsvis lungeemboli og intrakraniel blødning er rapporteret (6). I vort materiale forekom ingen alvorlige komplikationer, og kun i to tilfælde var der tale om lettere blødning fra indstiksstedet. Det skal tilføjes, at vort materiale var selekteret, således at ældre patienter og patienter med alvorlige lidelser (eksempelvis maligne lidelser) ikke indgik, sådan som de gjorde i ovennævnte multicenterundersøgelse (6).

Forhold, der taler imod eller udelukker behandling med lokal trombolyse, er anamnestisk eller tidligere påvist ipsilateral DVT og/eller kronisk venøs insufficiens, trombeanamnese >10 dage, alder over 60 år, graviditet, blødningstendens, nylig operation (<14 dage) og ventrikelseptumdefekt. Patienter med behandlingskrævende lungeemboli kan behandles med lokal trombolyse, hvis denne forudgås af systemisk trombolyse, således som det var tilfældet hos en enkelt patient i vort materiale. Udredning og behandling bør gennemføres i samarbejde mellem klinikere, røntgenafdeling og trombosecenter.

Konklusionen er, at lokal trombolysebehandling af DVT fremstår som et lovende alternativ til konservativ AK-behandling.

Henrik H. Sillesen, karkirurgisk afdeling B, Amtssygehuset i Gentofte, Niels Andersens Vej 65, DK-2900 Hellerup. E-mail: sillesen@dadlnet.dk

Antaget den 11. september 2001.

Amtssygehuset i Gentofte, karkirurgisk afdeling B, røntgenafdelingen, og trombosecenter og koagulationslaboratoriet.

Litteratur