Lokale hæmostasemidler til anvendelse inden for hjerne- og rygkirurgi

Hæmostase er af fundamental betydning i hjerne- og rygkirurgien. Insufficient blødningskontrol er, pga. det neuronale vævs sårbarhed for tryk og iskæmi, associeret med betydelig morbiditet og mortalitet. Parallelt hermed medfører vævets vulnerabilitet begrænsninger i brug af klassiske kirurgiske hæmostaseteknikker som kompression, karligering og diatermi.

Lokale hæmostasemidler er produkter til topisk anvendelse, og hensigten med anvendelsen er at fremme blodets størkningsevne. Produkterne kan benyttes som supplement eller alternativ til kirurgiske hæmostaseteknikker. I løbet af de seneste år er der sket en markant udvikling på området med introduktion af nye produkter med forskellig indikation, effekt og pris.

Yngre kirurger tilegner sig viden og erfaring bl.a. ved observation af seniore kollegaer, hvis praksis og rationale for anvendelse af hæmostasemidler ikke nødvendigvis harmonerer med eller begrundes i indgående viden om aktivt indhold, virkemekanisme, indikationer eller kontraindikationer.

Det er essentielt, både som erfaren og ung kirurg, at have solidt kendskab til de præparater, man anvender, og som i mange tilfælde intentionelt efterlades i patienterne. Vi finder det derfor særdeles relevant, også for andre kirurgiske specialer, at give et overblik over muligt anvendelige topikale hæmostasemidler. Formålet er at sikre en udbredt og opdatereret viden om hensigtsmæssig benyttelse af præparaterne, herunder hvilke produkter man kan benytte hvornår og ikke mindst hvorfor.

HÆMOSTASE OG LOKALE HÆMOSTASEMIDLER

Blodets størkningsproces kan overordnet inddeles i primær/cellulær hæmostase (Figur 1), som involverer dannelsen af en trombocytbaseret trombe, og sekundær/humoral hæmostase, som dækker over den resterende del af koagulationskaskaden, herunder den efterfølgende trombo- og fibrinolyse.

Kirurgiske hæmostasemidler til topisk anvendelse kan opdeles i mekaniske og biologisk aktive produkter (Tabel 1), som kan udøve deres virkning på både den primære og den sekundære hæmostase.

Mekaniske produkter

Bomuldstrimler/»sutter«

»Sutter« er strimler af bomuld eller bomuldslignende materiale og en røntgenfast tråd og findes i varierende størrelser. De benyttes til kontrol af venøs sivning og mindre arterioleblødninger og bidrager til hæmostase via kompression og til dels ved at promovere primær hæmostase.

Fordele: »Sutter« kan også anvendes til beskyttelse af og manipulering med væv eller som hjælperedskab ved håndtering af sug eller andre lokale hæmostasemidler.

Ulemper: »Sutter« bør fugtes inden brug for at minimere mulig vævsskade, når de skal fjernes fra neuronalt væv [1].

Vand

Isotonisk natriumchlorid anvendes hæmostatisk via tyngdekraftmedieret kompression, når en operationskavitet med diffus venøs sivning fyldes og står urørt i flere minutter.

Fordele: Vand er billigt og enkelt at anvende. Irrigation med vand kan også benyttes til både at identificere blødningskilden og til hæmostasekontrol under endoskopiske operationer i ventrikelsystemet. Afkøling og dertilhørende vasokonstriktion spiller muligvis en rolle, når ikkeforvarmede væsker anvendes.

Ulemper: Anvendelse af isotonisk natriumchlorid som hæmostasemiddel kræver tålmodighed og kan give fornemmelse af stilstand i operationsflowet.

Knoglevoks

Knoglevoks består af bivoks, paraffin og et blødgørende stof og benyttes primært ved blødninger fra knogleflader/kanter, samt emissarievener. Hæmostase opnås gennem okklusion og tamponadeeffekt.

Fordele: Knoglevoks er effektivt til at stoppe knogleblødning og er relativt billigt.

Ulemper: Knoglevoks absorberes ikke. Det kan hæmme osteogenese og knogleheling [2], medføre knoglegranulomdannelse [3] og virke som infektionsnidus [4]. Alt overskydende knoglevoks bør derfor fjernes.

Ostene, der er en vandopløselig og absorberbar polymer uden samme grad af ovenstående bivirkninger kan alternativt benyttes, men produktet er dyrere og
i øjeblikket ikke i udbredt brug ved de danske neurokirurgiske afdelinger.

Oxiderede celluloseprodukter

Oxiderede celluloseprodukter består af absorberbare net af cellulosefibre og promoverer den primære hæmostase via initiering og vedligeholdelse af trombocytaktivering og -aggregering.

Disse produkter benyttes til mindre, venøse sivninger og påføres vævet tørt for optimal håndtering. De absorberes i løbet af to til seks uger afhængigt af den benyttede mængde.

Fordele: Produkternes negative pH-værdi menes at bidrage til hæmostaseprocessen ved cellelysering og har en baktericid effekt.

Ulemper: Større mængder må ikke efterlades, idet produkterne kan tiltage i størrelse og udøve tryk på nervevævet [5]. Den lave pH-værdi mistænkes for at medføre inflammation og forsinke sårheling og kan inaktivere biologisk aktive lokale hæmostasemidler,
f.eks. trombinprodukter, hvis disse anvendes samtidigt.

Gelatineskum/-svampe

Gelatineskum/-svampe indeholder skum- eller svampelignende materiale, som består af gelatine, der er udvundet fra svinehud. Gelatinen promoverer primær hæmostase og kan benyttes ved diffus venøs sivning, mindre kapillærblødning og blødning fra knogle.

Fordele: Gelatinprodukterne kan også medføre hæmostase via direkte kompression, idet hovedparten af produkterne kan absorbere væske flere gange deres egen vægt. pH-værdien er neutral, hvorfor biologisk aktive hæmostasemidler kan benyttes samtidigt. Enkelte produkter findes endvidere i kombinationskit med trombin, hvorved de også virker hæmostasefremmende via sekundær hæmostase.

Ulemper: Pga. gelatinens vægt-/volumenforøgelsen bør man udvise forsigtighed ved placering op ad nervevæv i anatomisk afgrænsede rum, f.eks. neuroforaminae, da der kan være risiko for nervekompression. Der er risiko for embolisering, hvis produktet fejlagtigt placeres intravaskulært [6]. Produktet frarådes hos patienter, som er allergiske over for svinekollagen, men det er dog ikke påvist at kunne virke antigent [7].

Mikrofibrillært kollagen

Mikrofibrillært kollagen består af kollagen fra kvæg i kombination med et salt. Produkterne findes både i pudder- og pladeform og virker via primær hæmostase, hvor det fungerer som et skelet for trombocytaktivering og -aggregering. Mikrofibrillært kollagen absorberes i løbet af to måneder.

Fordele: Mikrofibrillært kollagen virker mere effektivt end oxigeneret cellulose ifølge et producentsponsoreret studie [8].

Ulemper: Produkterne kan klistre til både handsker og neuronalt væv.

Biologisk aktive produkter

Trombin med eller uden gelatineskum/-granulat

Trombin promoverer den sekundære hæmostase, blandt andet ved at spalte fibrinogen til fibrin. Produkterne er absorberbare og sælges ofte i kombination med en selvekspanderende gelatinekomponent, som er udvundet fra kvæg eller svin, og som både virker på den primære hæmostase og komprimerende.

Fordele: Kombinationsprodukterne kan benyttes ved diffus venøs sivning, men også ved mere moderate blødninger pga. den kombinerede hæmostatiske effekt. Resultaterne af enkelte producentsponsorerede studier indikerer, at kombinationsprodukterne er mere effektive end oxigenerede celluloseprodukter [9].

Ulemper: Kombinationsprodukterne skal blandes inden applikation, hvilket typisk tager et par minutter. Fjernelse af overskydende materiale ved irrigation anbefales, da volumenet kan tiltage ca. 20% over 10 minutter efter applikation. Produkterne er endvidere relativt omkostningstunge.

Produktet aktiveres først ved kontakt til blod, idet trombin aktiveres ved spaltning fra protrombin medieret af faktor Xa. Humant trombin medfører en teoretisk risiko for overførsel af virale sygdomme.

Topiske trombinprodukter har traditionelt indeholdt trombin, som var udvundet fra kvæg ogmedførte antistofudvikling hos mindst 30% af patienterne. De fleste nyudviklede produkter indeholder derfor humant trombin, hvor der kun ses serokonvertering hos < 2% [10]. Serokonvertering kan resultere i koagulopatitilstande, da der ses krydsreaktivitet mod humane plasmaproteiner [11]. Der er rapporteret om enkelte tilfælde af anafylaktiske reaktioner efter benyttelse af topiske trombinprodukter.

Fibrinklæbere

Fibrinklæbere er absorberbare tokomponentprodukter, som består af trombin og fibrinogen og findes i flydende opløsninger samt i svampeform.

De flydende produkter består af humanderiveret trombin og faktor XII samt humant fibrinogen og calcium. Applikatorerne udformes ofte som en sprøjte med to beholdere – en for hver opløsning. Enkelte produkter indeholder desuden en fibrinolysehæmmer (aprotinin).

De flydende fibrinklæbere, der ofte refereres til som »lim« i klinikken, promoverer sekundær hæmostase gennem trombins spaltning af fibrinogen til fibrin og fremstår hurtigt som en størknet hinde efter applikation. De benyttes primært ved diffus venøs sivning og kapillærblødning, der ikke responderer på øvrige hæmostaseteknikker, og er effektive hos hepariniserede patienter.

Fordele: Flydende fibrinklæbere kan appliceres på et stort areal. Produkterne kan også anvendes som tætningsmiddel, f.eks. ved duradefekter, og i øvrigt som adhæsionsmateriale, f.eks. ved fastgørelse af teflonsvampe ved mikrovaskulære dekompressionsoperationer for trigeminusneuralgi. Studier indikerer, at peroperativ liquorsivning kan stoppes mere effektivt ved
at supplere den vanlige durasuturering med fibrinklæbere, men der foreligger ikke overbevisende dokumentation for vedvarende postoperativ effekt på
duralækage [12, 13]. Tilstedeværelse af fibrinogen i produktet medfører, at klæbeeffekten ikke er afhængig af blodkontakt, men også opnås ved kontakt til den
ikkefibrinogenholdige cerebrospinalvæske.

Ulemper: De to virkestoffer opbevares nedfrosset inden anvendelse, og optøning tager 5-15 minutter i vandbad med en temperatur på 30-37 °C (i praksis optøs produkterne dog tit i hånden af operationssygeplejersker). Ovenstående betyder, at flydende fibrinklæbere ikke er umiddelbart tilgængelige ved pludselig opstået behov, f.eks. i form af en ikkeintenderet duralæsion.

Fibrinklæbere i svampeform består ligeledes af trombin og fibrinogen, begge typisk af human oprindelse, og indeholder herudover kollagen fra heste.

Fordele: Fibrinklæbere er effektive også ved kraftigere blødningstyper, herunder mindre arteriole-/arterieblødninger og ved blødning fra læsioner i de venøse sinii. Svampene er absorberbare og kan tilpasses i størrelse peroperativt. Også fibrinklæbere i svampeform benyttes til duradefekter.

Ulemper: De aktive virkestoffer findes kun på den ene side af svampeproduktet, det er derfor denne side, som skal appliceres mod det blødende område.

Fibrinklæbere må ikke placeres intravaskulært, da dette kan resultere i embolisering. Komplikationer ved benyttelse af produkter med trombin fra kvæg er beskrevet under trombinprodukter. Der er en teoretisk risiko for viral smitte, men donorscreening og virusreducerende processer minimerer risikoen, og der er ikke rapporteret om tilfælde med overførsel af f.eks. hiv eller hepatitis.

Brintoverilte

Hydrogenperoxid (H₂O₂) er en kraftig oxidant i væskeform, og i neurokirurgisk regi er den tidligere blevet
benyttet til facilitering af hæmostase og drab af tumorceller i resektionsranden ved tumorkirurgi. Den hæmostatiske effekt stammer fra en eksotermisk reaktion med frigivelse af reaktive iltradikaler, der påvirker cellemembranens lipider, og muligvis gennem påvirkning af blod-hjerne-barrieren med trombocytaggregering og sekundær hæmostase. H₂O₂ omdannes til ilt og vand ved kontakt til katalase i blod.

Fordele: Hydrogenperoxid giver hurtigt indsættende hæmostatisk effekt og medfører ønskelig tumorcelledød [14].

Ulemper: Anvendelse af 1 ml 3% H₂O₂ resulterer i 10 ml O₂, og produktet må derfor ikke benyttes i aflukkede anatomiske rum. Anvendelsen medfører skade på det normale neuronale væv op til 1 mm uden for resektionsranden ved tumorkirurgi [14]. Ved intrakranial anvendelse er der rapporteret om iltembolier [15], postoperativ fatal trykpneumocefalus [16] og kardiale arytmier [17].

KONKLUSION

De seneste års udvikling af lokale hæmostasemidler medfører nye muligheder inden for neurokirurgi og andre kirurgiske specialer, men også udfordringer. Det mest hensigtsmæssige valg af hæmostaseprodukt afhænger af blødningstype og -lokalisation og er betinget af kirurgens kendskab til produkternes virkningsmekanismer samt indikationer og kontraindikationer og ikke nødvendigvis personlige præferencer og erfaring alene. Derudover spiller faktorer som tilgængelighed og økonomi en ikke ubetydelig rolle. Overordnet set er biologisk aktive topiske hæmostasemidler mere effektive end mekaniske, når det gælder mere moderate blødningstyper, men de kræver oftest forberedelsestid, i modsætning til de mekaniske, og er betragteligt dyrere.

Korrespondance: Jon Foss-Skiftesvik.
E-mail: jon.foss-skiftesvik@regionh.dk

Antaget: 23. november 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 30. januar 2017

Interessekonflikter: ingen.