Lokalisationsdiagnostik af neuroendokrine gastrointestinale tumorer

Hos patienter med symptomer, der giver mistanke om en neuroendokrin tumor (NET), udføres biokemiske analyser, f.eks. kromogranin A (CgA) og 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) og billeddiagnostik med henblik på lokalisation, staging og planlægning af terapi, herunder operation. Biokemisk og molekylærbiologisk analyse vil ikke blive behandlet nærmere her. Ved ultralydsvejledt biopsitagning er de billeddiagnostiske metoder også anvendelige.

I Danmark benyttes aktuelt særligt computertomografi (CT), somatostatinreceptorskintigrafi (SRS), endoskopi samt endoskopisk ultralydsundersøgelse. Magnetisk resonans (MR)-skanning kan også benyttes, men bliver det ikke rutinemæssigt. Hvilke undersøgelser, der benyttes, afhænger af den konkrete problemstilling, og oftest benyttes flere modaliteter parallelt.

Overordnet kan man skelne mellem billeddiagnostiske undersøgelser, der skal påvise en mistænkt primærtumor og evt. metastaser og undersøgelser, hvor man ønsker at monitorere progression og behandlingsrespons. I praksis bliver de fleste patienter med kendt NET i Danmark fulgt med CT samt SRS. Endelig kan en positiv SRS give en forventning om behandlingseffekt med somatostatinanaloger eller radioaktivt mærkede somatostatinanaloger (radionuklidbehandling).

Computertomografi ved neuroendokrine tumorer

CT har høj sensitivitet for detektion af NET, hvilket gælder såvel primærtumorer som metastaser til mesenterium, retroperitoneum og lever samt ekstraabdominalt. Da langt de fleste NET er velvaskulariserede og mest synlige i tidlige faser efter intravenøs kontrastindgift, anvendes CT-protokoller med skanning i såvel arterie- som venefase [1] (Figur 1 ). Med udviklingen af multidetektor-computertomografi (MDCT), som giver mulighed for hurtig skanning af et stort volumen i forskellige vaskulære faser med tynde snit og multiplanar rekonstruktion, er sensitiviteten yderligere forbedret. Således fandt man i en retrospektiv opgørelse af insulinomer i pancreas en sensitivitet på 94% ved anvendelse af MDCT med tynde snit, mens sensitiviteten for en teknik uden tynde snit var på 57% [2]. Vi har tidligere vist, at MDCT har tilsvarende høj sensitivitet for små pankreatiko-duodenale tumorer, herunder gastrinomer [3]. Ved diagnostik af karcinoider har CT en sensitivitet omkring 60-70%, men denne er formentlig øget med indførelsen af MDCT og for tyndtarmskarcinoid også ved anvendelse af CT-enteroklyse eller peroral indgift af vand, som gør det muligt at erkende den øgede arterielle opladning i såvel den primære tyndtarmstumor som i en sekundærtumor i mesenteriet [4]. Levermetastaser fra NET er ofte små og hyppigt kun synlige i arteriefasen. Ved anvendelse af spiral (single-detektor)-CT er der fundet en sensitivitet på ca. 80% [5]. Denne er formentlig også højere med MDCT på grund af den forbedrede rumlige og temporale opløsning.

CT kan også med stor præcision bedømme tumorrespons, og CT vurderet efter response evaluation criteria in solid tumors (RECIST)-kriterier [6] indgår som rutine i monitoreringen af patienter i behandling for NET.

Somatostatinreceptorskintigrafi ved neuroendokrine tumorer

Neuroendokrine tumorer kan visualiseres ved hjælp af nuklearmedicinsk billeddiagnostik. Metoderne udnytter, at mere end 80% af NET udtrykker et højt antal somatostatinreceptorer på celleoverfladen, særligt undertyperne 2 og 5 [7, 8]. Da niveauet af somatostatinreceptor 2 er langt højest [7], er det i praksis denne receptor, som nuklearmedicinsk billeddiagnostik er rettet mod. Benigne insulinomer og lavt differentierede neuroendokrine karcinomer udtrykker i mindre grad somatostatin 2- og 5-receptorer [8]. Tages prævalensen af de forskellige neuroendokrine tumortyper med, er langt hovedparten af NET dog somatostatinreceptor 2-positive.

Aktuelt anvendes som rutinemetode for SRS en ligand for somatostatin 2-receptoren, pentreotid, der er mærket med Indium-111 (111 In), som er en isotop, der er velegnet til billeddannelse med gammakameraer (Figur 2 ). Præparatet markedsføres under navnet Octreotid. 111 In har en halveringstid på 2,8 dage, hvilket er hensigtsmæssigt med henblik på at kunne udføre skanninger sent efter indgift. Normalt gives omkring 200 MBq 111 In-pentreotid, og der skannes med gammakamera efter 24 samt evt. igen efter 48 timer. Benyttes sene optagelser, er det oftest for at afklare, om aktivitet på tidlige billeder var NET (stationær) eller aktivitet i tarmlumen pga. lever-galdevejs-udskillelse (ikke stationær). For at mindske effekten af tarmudskillelse gives der normalt laksativ i forbindelse med undersøgelsen. Efter 24 timer udføres - ud over planare billeder - tillige enkeltfotonemissionstomografi (SPECT), hvilket øger sensitiviteten af undersøgelsen betydeligt. Undersøgelsen kan udføres i kombination med lavdosis-CT med henblik på lokalisation, evt. som diagnostisk CT, hvorved en selvstændig CT kan udelades.

Sensitiviteten af undersøgelsen afhænger, som tidligere nævnt, i høj grad af tilstedeværelsen af somatostatin 2-receptorer, der igen er afhængige af tumortype [9]. Således finder de fleste en sensitivitet på 80-100% for karcinoide tumorer, og de fleste fungerende neuroendokrine pancreastumorer. I den modsatte ende af spektret ligger insulinomer, hvor sensitiviteten er beskrevet til ca. 50%. Da incidensen er højest for de neuroendokrine tumortyper, hvor 111In-pentreotid har en høj sensitivitet, er der også en høj sensitivitet for et uselekteret materiale. Så-ledes har vi selv nyligt i en serie på 100 konsekutive neuroendokrine tumorpatienter fundet en sensitivitet på 89% [10].

Den hastige udbredning af positronemissionstomografi (PET)-skannere har ledt til udvikling af PET-baserede somatostatinreceptorligander med henblik på PET-SRS. PET har en række fordele i forhold til konventionel gammakamerateknik i form af SPECT. De væsentligste fordele er for det første mulighed for kvantitering, således at man bedre kan udtrykke det absolutte niveau af receptorer og følge ændringer i den enkelte patient. Dette kan også være en fordel, hvis SRS skal benyttes i planlægning af radionuklidterapi med f.eks. 177 Lu-DOTATATE rettet mod somatostatin 2-receptorer. For det andet er PET-teknologi mere følsom end SPECT og har en bedre rumlig opløsningsevne. I dag er den dominerende SRS-PET-tracer, som er tilgængelig i større omfang, 68 Ga-DOTATOC [11]. 6 8 Ga har en halveringstid på 68 minutter, og man er således henvist til at udføre skanninger tidligt efter indgift af sporstoffet. 68 Ga-DOTATOC har ligeledes en højere affinitet end 111 In-pentreotid for somatostatinreceptor 2. Andre PET-tracere rettet mod somatostatinreceptorer er aktuelt under udvikling, og tiden vil vise, om PET-baseret SRS vil blive rutine - og i givet fald med hvilken tracer.

Andre tracere til enkeltfotonemissionstomografi og positronemissionstomografi

Metaiodobenzylguanidin (MIBG) mærket med 123I, der optages på samme måde som noradrenalin, blev tidligere i højere grad anvendt til neuroendokrine gastroenteropankreatiske tumorer. I dag benyttes undersøgelsen mest til katekolaminsecernerede tumorer som fæokromocytomer, paragangliomer og neuroblastomer. Vi har nyligt vist, at i en serie af konsekutive patienter med gastroenteropankreatiske NET, var der kun meget få tumorer, som var SRS-negative og MIBG-positive [10]. I visse centre anvendes i udvalgte patienter endvidere PET-tracerne 18 F-DOPA og 11 C-5-HTP. I nogle mindre serier af patienter er det vist, at 18 F-DOPA har en moderat sensitivitet på 65% for karcinoider [12], mens den er høj for fæokromocytomer [13]. Den praktiske anvendelighed af 11 C-5-HTP begrænses af dens korte halveringstid på ti minutter og dermed kravet om cyklotron. I en sammenligning af SRS med 111 In-pentreotid blev der påvist flere (særligt små) foci med 11 C-5-HTP [14]. Dette kan dog skyldes forskel på PET- og SPECT-teknik, og det er ikke sikkert, at samme forskel kan påvises, hvis der sammenlignes med PET-SRS. Samlet set må den præcise diagnostiske værdi og evt. gevinst ved anvendelse af 11 C-5-HTP beskrives som ikke endeligt afklaret.

Magnetisk resonans-skanning

MR benyttes i udvalgte tilfælde ved NET og oftest som supplement til CT. Udførte studier har fundet en høj (> 90%) sensitivitet for diagnostik af pankreatiske NET ved hjælp af MR [15]. Sensitiviteten for ekstrapankreatiske NET er væsentligt lavere.

Endoskopi ved neuroendokrine tumorer

Gastroskopi og kolo-/sigmoideoskopi med biopsi anvendes i diagnostik og kontrol af NET i øsofagus, ventrikel, duodenum, colon og rektum. Hyppigt findes de små symptomløse NET i ventrikel, duodenum og rektum tilfældigt ved endoskopi, der udføres i forbindelse med udredning for abdominalia eller diarre, uden at disse symptomer er forårsaget af NET.

Karcinoide NET i ileum findes undtagelsesvis ved ileokoloskopi. Der foreligger kun få undersøgelser med få patienter over enkelt- eller dobbeltballonendoskopi i diagnostik af ileale NET. Metoden bør udføres i udvalgte tilfælde, hvor det er væsentligt at identificere den primære karcinoidtumor [16]. Det samme gør sig gældende for kapselendoskopi, som kan afsløre selv meget små karcinoider i tyndtarmen [17, 18]. Et væsentligst problem er dog ved den efterfølgende laparotomi at identificere de små påviste tumorer og samtidigt sikre, at alle tumorer er fjernet, idet de ofte er multiple.

Endoskopisk retrograd kolangiopankreatikografi (ERCP) har sjældent diagnostisk betydning for lokalisation af NET.

Endoskopisk ultralyd (EUS) anvendes ved stadieinddeling af gastroduodenale og pankreatiske NET med henblik på at vurdere gennemvækst og lokal lymfeknudemetastasering (Figur 1). En sensitivitet på 80% ses ved pankreatiske NET, men sensitiviteten er noget mindre ved gastroduodenale NET pga. af disse tumorers oftest ringe størrelse [5, 19].

Rektal ultralyd anvendes ved rektale NET, der er større end en centimeter, med henblik på at vurdere gennemvækst og lokal spredning [20].

Intraoperativ gastroskopi, EUS eller ultralydsundersøgelse (US) anvendes til lokalisation af de oftest små pankreatikoduodenale NET. Ved gastroskopi- eller EUS-vejledt blækmarkering af de få millimeterstore men endokrint symptomgivende duodenale NET (oftest gastrinomer) kan disse identificeres peroperativt og derpå reseceres. Ved intraoperativ US kan pankreatiske NET identificeres og resektabilitet vurderes.

Invasive metoder med blodopsamling

I de ganske få tilfælde, hvor CT/MR eller SRS ikke kan lokalisere ganske små pankreatikoduodenale gastrinomer og specielt insulinomer, kan man anvende portalveneopsamling eller sekretin eller calciumstimuleret angiografi med opsamling af venøst blod til bestemmelse af gastrin eller insulin.

Konklusion

Lokalisationsdiagnostik af NET kan foregå ved hjælp af CT, SRS med SPECT eller PET, MR og ved endoskopisk baserede metoder. Hver metode har sine fordele, og en kombination er ofte nødvendig afhængig af den konkrete problemstilling.

Andreas Kjær, Klinik for Klinisk Fysiologi, Nuklearmedicin & PET, Rigshospitalet, 2100 København Ø.

E-mail: kjaer@mfi.ku.dk

Antaget: 26. januar 2010

Først på Nettet: 23. august 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Ricke J, Klose KJ, Mignon M et al. Standardisation of imaging in neuroendocrine tumours: results of a European delphi process. Eur J Radiol 2001;37:8-17.
2. Gouya H, Vignaux O, Augui J et al. CT, endoscopic sonography, and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. AJR 2003;181:987-92.
3. Rappeport ED, Hansen CP, Kjaer A et al.. Multidetector computed tomography and neuroendocrine pancreaticoduodenal tumors. Acta Radiol 2006;47:248-56.
4. Horton KM, Kamel I, Hofmann L Ket al. Carcinoid tumors of the small bowel: A multitechnique imaging approach. AJR 2004;182:559-67.
5. Dromain C, Baere T, Lumbroso J et al. Detection of liver metastases from endocrine tumors: A prospective comparison of somatostatin receptor scintigraphy, computed tomography, and magnetic resonance imaging. J Clin Oncol;23:70-8.
6. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009;45: 228-47.
7. Binderup T, Knigge U, Mellon Mogensen A et al. Quantitative gene expression of somatostatin receptors and noradrenaline transporter underlying scintigraphic results in patients with neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2008;87:223-32.
8. Reubi JC. Peptide receptor expression in GEP-NET. Virchows Arch 2007;451:S47-S50.
9. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Bakker WH et al. Somatostatin receptor scintigraphy with [111In-DTPA-D-Phe1]- and [123I-Tyr3]-octreotide: the Rotterdam experience with more than 1000 patients. Eur J Nucl Med 1993;20:716-31.
10. Binderup T, Knigge U, Loft A et al. Functional imaging of Neuroendocrine tumors - a head to head comparison of somatostatin receptor scintigraphy, MIBG scintigraphy and fluro-deoxyglucose-PET. J Nucl med 2010;51:704-12.
11. Gabriel M, Decristoforo C, Kendler D et al. 68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide PET in neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and CT. J Nucl Med 2007;48:508-18.
12. Hoegerle S, Schneider B, Kraft A et al. Imaging of a metastatic gastrointestinal carcinoid by F-18-DOPA positron emission tomography. Nuklearmedizin 1999;38:127-30.
13. Hoegerle S, Nitzsche E, Altehoefer C et al. Pheochromocytomas: detection with 18F DOPA whole-body PET-initial results. Radiology 2003; 222: 507-12.
14. Orlefors H, Sundin A, Garske U et al., Whole-body 11C-5-Hydroxytryptophan positron emission tomography as a universal imaging technique for neuroendocrine tumors: comparison with somatostatin receptor scintigraphy and computed tomography. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3392-3400.
15. Owen NJ, Sohaib SA, Peppercorn PD et al. MRI of pancreatic neuroendocrine tumours. Br J Radiol 2001;74:968-73.
16. Bellutti M, Fry LC, Schmitt J et al. Detection of neuroendocrine tumors of the small bowel by double balloon enteroscopy. Dig Dis Sci 2009;54:1050-8.
17. Bailey et al. Diagnosis and outcome of small bowel tumors found by capsule endoscopy: a three-center Australian experience. Am J Gastroenterol 2006;101:2237-43.
18. van Tuyl et al. Detection of small-bowel neuroendocrine tumors by video capsule endoscopy. Gastrointest Endosc 2006:64:66-72.
19. De Angelis et al. Endosonography in decision making and management of gastrointestinal endocrine tumors. Eur J Ultrasound 1999;10:139-50.
20. Scherübl. Rectal carcinoids are on the rise: early detection by screening endoscopy. Endoscopy 2009;41:162-5.