Lugtesansen har stor klinisk relevans

Nedsat lugtesans, hyposmi, er forholdsvis almindeligt forekommende, særligt blandt ældre. Tilstanden er ofte asymptomatisk, men markant forringelse af lugtesansen er forbundet med nedsat livskvalitet, påvirket smag og appetit med risiko for fejlernæring, vægttab og helbredsrisici (indtagelse af fordærvet mad og eksponering for farlige gasser) [1, 2].

Det olfaktoriske system har fået stor forskningsmæssig opmærksomhed i de senere år, blandt andet gik Nobelprisen i medicin i 2004 til Richard Axel og Linda Buck for deres arbejde med odorantrecepto- rer (OR) og organiseringen af det olfaktoriske system. Olfaktorisk dysfunktion kan muligvis benyttes som præklinisk indikator ved flere neurologiske sygdomme, såsom Parkinsons og Alzheimers sygdom (Tabel 1).

Desuden rummer de unikke regenerative egenskaber ved det neuronale olfaktoriske væv, neurogenese, et spændende potentiale for behandling af neurotraumer og neurodegenerative lidelser [4, 7].

LUGTESANSENS ANATOMI OG FYSIOLOGI

Den konduktive og sensorineurale bane

Den konduktive bane er passagen for lugtmolekyler fra det omgivende miljø, via næsens ydre åbning (ortonasal passage) eller via næsesvælget (retronasal passage), til det olfaktoriske epitel (OE) i næsekaviteterne. Den retronasale passage spiller en afgørende rolle for smagssansen, idet smagsløgenes differentiering mellem de fem smagsnuancer, surt, sødt, salt, bitter og umami, skal kobles med olfaktoriske stimuli for at give differentierbare sansninger af smag/aroma. Olfaktorisk dysfunktion er som følge heraf den hyppigste årsag til nedsat eller manglende smagssans [8].

De sensorineurale baner kan inddeles i en perifer del, fra OR i OE til bulbus olfactorius (BO), og en central del, fra BO til den primære olfaktoriske cortex og andre centrale cerebrale regioner, der indgår i olfaktion (Figur 1). Kortlægningen af det centrale olfaktoriske system hos mennesker er baseret på funktionel MR-skanning [1, 2, 9].

Det olfaktoriske system er det eneste sensoriske system, hvor en information ikke primært bearbejdes i thalamus, inden den projiceres videre [7, 10]. Den primære olfaktoriske cortex udgøres af den anteriore olfaktoriske nucleus (lokalisering af sanseindtryk), den piriforme cortex (diskriminering og kvalificering), den mediale del af amygdala og den entorinale cortex. Den centrale bearbejdning af olfaktoriske stimuli varetages af flere forskellige regioner i cortex [7]. Desuden indgår det trigeminale system (n. trigeminus) også i perceptionen af luftbårne partikler. Dette system menes at virke både centralt (interaktion i thalamus) og perifert (trigeminal innervation af OE). Det trigeminale system kan udløse beskyttende reflekser såsom nys, apnø og lokal inflammation ved detektion af skadelige partikler [11].

Det olfaktoriske system har en unik regenera- tionsevne og plasticitet. Pluripotente stamceller i OE, basalcellerne, kan uddifferentieres til olfaktoriske sensoriske neuroner (OSN). Denne livslange neurogenese spiller en afgørende rolle for regenerationen efter skader på OE og i reguleringen af odorantregistrering; OSN kan konstant adapteres til skiftende miljøer og bevirker, at sensitiviteten for hyppigt forekommende odoranter øges [12].

Sansning i regio olfactorica

Når odoranterne cirkulerer til regio olfactorica, skal de passere et vandholdigt mukøst lag, før de kan interagere med OR på OSN. Odoranternes passage gennem mucuslaget afhænger af deres fysiske og kemiske egenskaber og faciliteres af transportproteiner, som sikrer transport af de hydrofobe odoranter til OSN og muligvis indgår i diskriminationsprocessen [13]. I det menneskelige genom findes der omkring 900 gener og pseudogener, hvor hvert gen koder for en specifik OR. På det enkelte OSN er der kun repræsenteret én OR-type [14], som binder unikke molekylære domæner på odorantmolekylerne med forskellig affinitet. Impulser fra neuroner med samme OR-ekspression konvergerer mod BO og danner synapse i specifikke glomeruli. Således afgiver den enkelte odorant et specifikt »duftaftryk« i OE, baseret på kvalitativ og kvantitativ OR-aktivering. »Duftaftrykket« reflekteres i aktiverede glomeruli i BO, hvor der endvidere foregår en kompleks neuromodulering, før impulserne forløber centralt via mitralceller.

HYPOSMI PATOFYSIOLOGI OG ÆTIOLOGI

Nedsat lugtesans kan opstå sekundært til insufficient odoranttransport til OE og/eller insufficient neuro-gen signaltransduktion af olfaktoriske stimuli. Pato-fysiologisk kan forstyrrelser i lugtesansen derfor være af konduktiv og sensorineural karakter. De sensorineurale forstyrrelser kan yderligere klassificeres som perifere og centrale. Forstyrrelser af lugtesansen kan være af både kvalitativ og kvantitativ karakter. Ved kvantitative lugtforstyrrelser kan lugtesansen være forstærket (hyperosmi), nedsat (hyposmi) eller mangle (anosmi). Kvalitative lugtforstyrrelser indbefatter forvrængning (dysosmi), at behagelige dufte fejlregistreres som ubehagelige (cacosmi) eller registrering af ikketilstedeværende lugte (phantosmi) (Tabel 2 og Tabel 3). De kvantitative lugtforstyrrelser kan estimeres bl.a. ved lugtetest, hvorimod de øvrige er rent subjektive fænomener og derfor ikke umiddelbart er målbare (Figur 2). Nye billeddiagnostiske modaliteter har dog vist stort potentiale, hvor man bl.a. med magnetencefalografi kan detektere odorantinducerede ændringer i hjernens aktivitet [16].

Konduktiv hyposmi

Olfaktorisk dysfunktion pga. en insufficient konduktiv ledningsbane forekommer ved tilstande, som kompromitterer det endonasale luftflow. Hel eller delvis obstruktion af næsekaviteterne og ændringer af flowmønsteret kan således hindre odoranterne i at nå OE. En række strukturelle tilstande (f.eks. septumdeviation) er blevet associeret med hyposmi. Kirurgisk korrektion af de strukturelle forhold har vist forbedring af lugtesansen [17], omend litteraturen på området er mangelfuld. Nasalpolypper er ligeledes en hyppigt forekommende årsag til nedsat passage af odoranter og kan påvises ved endoskopisk næseundersøgelse.

Inflammatoriske næse-bihule-lidelser (såvel akutte som kroniske) er ligeledes associeret med forstyrrelser i lugtesansen. Omend årsagen formodentligt primært skyldes sensorineurale forhold, antages en række konduktive faktorer at bidrage til dysfunk-tionen. Hypersekretion fra respiratoriske og bowmanske glandler samt slimhindeødem kan resultere i aflukning af den olfaktoriske kløft. Endvidere kan en ændring af kompositionen og tykkelsen af mucinlaget over OE påvirke transduktionsprocessen for odoranterne [18].

Perifær sensorineural hyposmi

Olfaktorisk dysfunktion pga. patologiske tilstande i den perifere sensorineurale pathway kan skyldes apoptose eller nekrose af OE. Apoptose kan udløses af en række endogene og eksogene mediatorer, og opreguleres ved aldring, infektiøse og inflammatoriske tilstande samt eksponering af OE for toksisk påvirkning (virus, inflammation og tobaksrøg), metaplastisk omdannelse samt destruktive processer (tumorer og traumer). Procaspase 3-genet syntes at være opreguleret i aldrende, bulbektomerede mus og rotter, der blev udsat for cigaretrøg, med øget tab af OSN og et fald i neurogenesen til følge. Dette kan muligvis forklare patogenesen til nedsat lugtesans ved aldring og inflammatoriske tilstande hos mennesker [19]. Der er for rygere påvist en fordobling af incidensen af hyposmi, med en dosis-respons-sammenhæng mellem antal pakkeår og graden af hyposmi [20]. Ved rygeophør ses der dog over tid en gradvis reversibilitet af hyposmien [21].

Ved inflammatoriske næse-bihule-lidelser vil frigivelse af neurotoksiske mediatorer fra lymfocytter, makrofager og eosinofile granulocytter føre til neuronal apoptose af OSN. Ved kronisk rinosinuitis tyder data på, at den inflammatoriske proces har en skadelig effekt på OE, der kan overstige regenerationsev-nen, muligvis pga. tab af olfaktoriske støtteceller [22].

Med alderen forringes lugtesansen, hvilket evt. kan forklares ved en kombination af flere faktorer, hvor både de perifere og de centrale sensorineurale baner indgår. Aldersrelateret reduktion af motiliteten af de respiratoriske cilier, forringet mucusproduktion og nedsat enzymaktivitet gør OE vulnerabel og disponerer for akkumulative vævsskader med tab af OSN og metaplasi [23].

Hyposmi og anosmi forekommer ikke sjældent ved hovedtraumer samt neurokirurgiske indgreb i fossa anterior og skyldes overrivning af fila olfactorica, hvor de penetrerer lamina cribrosa. Ud over perifer sensorineural hyposmi, forekommer der også central sensorineural skade, f.eks. ved parenkymskade af cerebrum, særligt lokaliseret til occipital- og temporalregionen. Spontan bedring af lugtesansen er mulig – op mod 36% har oplevet bedring, sandsynligvis pga. OSN’s regenerationsevne [24].

Central sensorineural hyposmi

De centrale sensorineurale baner kan påvirkes af en række patologiske processer, bl.a. traumer, tumorer samt vaskulære og neurodegenerative lidelser.

Parkinsons sygdom

I adskillige studier har man påvist, at over 90% af personerne med Parkinsons sygdom (PD) lider af nedsat lugtesans [25]. Tilstanden begynder ofte, længe før sygdommen bliver klinisk manifest, og udgør, sammen med bl.a. dysautonomi og søvnforstyrrelser, nonmotoriske manifestationer af PD. Pato-anatomisk kan dette forklares ved akkumulation af alfasynuclein (hovedkomponenten i Lewy-legemer)
i BO meget tidligt i sygdomsforløbet af PD. Senere ses progression til amygdala og den olfaktoriske cortex [26]. Dette stemmer overens med Braaks hypotese, at patologien for PD skrider frem i en forudsigelig bane, der begynder i BO og perifert i nervus vagus. Hyposmi har vist sig at være en valid tidlig prædiktor for senere demensudvikling hos patienter med PD, hvor der er tæt korrelation mellem graden af hyposmi og sværhedsgraden af efterfølgende sygdomsprogression [3].

Alzheimers sygdom

Ved Alzheimers sygdom (AD) er olfaktorisk dysfunktion hyppigt forekommende og anses, sammen med volumenreduktion af BO, for at være prædiktorer for senere nedsættelse af den kognitive funktion, uafhængigt af alder [4]. Ophobning af betaamyloid, som er karakteristisk ved AD, påvirker især de kolinerge neuroner, som har en høj densitet i BO. I adskillige undersøgelser har man også påvist taupatologi i BO tidligt i sygdomsprocessen [27]. Disse forhold ligger muligvis til grund for en signifikant hæmning af den olfaktoriske funktion. Behandling med kolinesterasehæmmere har medført både olfaktoriske og kognitive forbedringer [28]. Denne viden om olfaktorisk påvirkning ved AD kan potentielt bruges til tidlig sygdomsopsporing.

Andre tilstande med central sensorineural hyposmi

Intrakraniale tumorer og vaskulære hændelser med affektion af olfaktoriske regioner og disses projek- tioner kan resultere i olfaktorisk dysfunktion, om end disse forhold primært er beskrevet i kasuistisk sammenhæng [29].

Flere psykiatriske lidelser, i særdeleshed skizofreni, er forbundet med olfaktorisk dysfunktion. Bl.a. ses der ved bestemte odorantstimuli unormale depolariseringsmønstre, som kan være udtryk for genetisk betingede elektrofysiologiske abnormiteter i de intracellulære signaleringsmekanismer i OSN [5].

PERSPEKTIVER

Ved PD, AD, depression og skizofreni stilles diagnosen på kliniske somatiske og psykiatriske kriterier. Idet olfaktorisk dysfunktion ofte opstår forud for de velkendte kliniske manifestationer, er hyposmi en oplagt indikator, som potentielt kan benyttes til tidlig opsporing af sygdom.

Forekomsten af multipotente neuronale stam-celler i OE har affødt stor forskningsinteresse globalt, bl.a. for at få en forståelse af den cellulære biologi i neuronerne, der ligger til grund for de neurodegenerative lidelser samt perspektivet for celletransplantationsterapi ved bl.a. spinalskade [30].

KONKLUSION

Hyposmi er ofte underdiagnosticeret, trods den kendte negative effekt på smagssans, appetit og livskvalitet. I de senere år er der kommet ny fokus på den første kranienerve i kølvandet på opdagelsen af forbindelsen mellem bl.a. neurodegenerative sygdomme og hyposmi. Ved PD er hyposmi ikke blot et af de tidligste kliniske symptomer på udviklingen af demens, graden af hyposmi er ligeledes tæt korreleret med sværhedsgraden af den efterfølgende sygdomsprogression. Hyposmi skal hverken ignoreres eller accepteres; i stedet bør den første hjernenerve være integreret i alle neurologiske undersøgelser på lige fod med de resterende 11 hjernenerver, specielt hos ældre patienter.

Korrespondance : Therese Ovesen, Øre-næse-hals-afdeling H, Aarhus Universitetshospital, Nørrebrogade 44, 8000 Aarhus C. E-mail: theroves@rm.dk

Antaget: 10. september 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. januar 2014

Interessekonflikter: