Lungeinfektioner med nontuberkuløse mykobakterier

Nontuberkuløse mykobakterier er en gruppe bakterier, som findes i vores omgivelser – vand, sanitetsinstallationer, jord og mælk samt hos både vilde dyr og husdyr [1, 2]. Der er p.t. beskrevet 173 arter af mykobakterier [3], men i modsætning til Mycobacterium tuberculosis og en række nært beslægtede arter, som forårsager tuberkulose (TB), er det kun en mindre andel af de nontuberkuløse mykobakterier, som kan forårsage sygdom hos mennesker. Det kliniske spektrum af infektion med nontuberkuløse mykobakterier spænder fra subklinisk kolonisation til alvorlige og fatale lungeinfektioner, og overordnet skelner man mellem fire kliniske grupper [4]: 1) progredierende lungeinfektion, 2) lymfadenitis, hyppigst på halsen hos børn, 3) alvorlig dissemineret infektion hos immunkompromitterede personer og
4) infektion i hud- og bløddele, f.eks. »swimmingpoolgranulom«, der er forårsaget af M. marinum.

I denne gennemgang fokuseres der på den første gruppe, som betegnes pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose. Det er den hyppigst forekommende form, som oftest ses hos patienter med lungesygdomme såsom kronisk obstruktiv lungesygdom, bronkiektasier og cystisk fibrose. For klinikeren ses denne sygdom ofte som progression i en allerede bestående lungesygdom med hoste, purulent ekspektoration og almene symptomer, ofte med sparsom eller kortvarig effekt af almindeligt anvendte antibiotika. Det kan være vanskeligt at få mistanke om pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose pga. et oftest langsomt progredierende forløb. Da sygdommen er forbundet med en betydelig morbiditet og mortalitet [5], er det væsentligt, at klinikere, som jævnligt ser og behandler såvel immunsvækkede som kronisk lungesyge patienter, er opmærksomme på disse infektioner, således at patienterne kan henvises til vurdering og eventuelt behandling i et specialiseret regi. Vores formål med denne artikel er derfor at give et kortfattet, klinisk orienteret overblik over forekomst og behandling af pulmonale nontuberkuløse mykobakterioser.

FOREKOMST

Klinisk manifest infektion kan ses med både langsomtvoksende mykobakterier, som kræver dyrkning i op til otte uger, og hurtigtvoksende mykobakterier, som typisk danner kolonier på agarplader i løbet af en uge. Forekomsten af de enkelte arter har en vis geografisk variation, men generelt er M. avium-komplekset (M. avium) de hyppigste [6], og desuden ses ofte M. kansasii [4], M. xenopi og M. malmoense [5]. Blandt de
hurtigtvoksende mykobakterier ses langt overvejende M. abscessus [5], særligt hos patienter med cystisk
fibrose.

Dyrkning for mykobakterier er i Danmark altovervejende centraliseret til Nationalt Referencelaboratorium for TB & Mykobakterier, Statens Serum Institut. En opgørelse herfra viser, at der i perioden 2010-2014 var 1.821 positive dyrkninger for nontuberkuløse mykobakterier fordelt på 767 patienter. Vurderet ud fra
mikrobiologiske kriterier for nontuberkuløse mykobakterioser var 233 patienter koloniserede, 321 havde manifest nontuberkuløs mykobakteriose, og 213 havde mulig nontuberkuløs mykobakteriose. Således er der i Danmark årligt godt 100 tilfælde af mulig og manifest sygdom (Figur 1A). Af de 534 mulige eller manifeste tilfælde var 384 fra et pulmonalt fokus, 140 fra et ekstrapulmonalt fokus og ti fra multifokale foci eller ventrikelskyllevæske. Der blev i perioden fundet i alt 33 forskellige arter af nontuberkuløse mykobakterier. Den hyppigste var M. avium efterfulgt af den oftest apatogene M. gordonae (Figur 1B).

RISIKOFAKTORER FOR PULMONAL
NONTUBERKULØS MYKOBAKTERIOSE

Pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose er først og fremmest en risiko for immunsvækkede eller lungesyge patienter. Cystisk fibrose er således forbundet med en markant øget risiko, og nontuberkuløse mykobakterier kan fremdyrkes hos 6-13% af disse patienter [7, 8]. Strukturelle lungesygdomme som kronisk obstruktiv sygdom [9] og i særdeleshed bronkiektasier [10] disponerer ligeledes til denne sygdom, og for førstnævnte synes der at være en sammenhæng med anvendelsen
af inhaleret kortikosteroid [11]. Svækkelse af immunforsvaret giver dels øget risiko for nontuberkuløse mykobakterioser, dels øges risikoen for alvorlig, invasiv infektion [12]. Den stigende anvendelse af immunsuppresive medikamina ved bl.a. reumatologiske sygdomme er således påvist at øge risikoen herfor [13],
og især tumornekrosefaktorhæmmere bør bruges med største forsigtighed hos patienter med en kendt eller formodet pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose.

DIAGNOSTIK

Da påvisning af nontuberkuløse mykobakterier ikke er ensbetydende med klinisk sygdom, bør der ved mistanke om pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose foretages en systematisk diagnostisk vurdering. Overordnet kræver en sikker diagnose, at der er relevante lungesymptomer i kombination med karakteristiske billeddiagnostiske fund og mikrobiologisk påvisning af nontuberkuløse mykobakterier [4]. De diagnostiske kriterier er opført i Tabel 1. Nedenfor gennemgås de væsentligste elementer i diagnostikken.

Den radiologiske fremtræden kan på baggrund af CT-resultater inddeles i to hovedgrupper: kaviterende infiltrater eller bronkiektasier og nodulære forandringer (Figur 2). De kaviterende infiltrater kan ikke sikkert skelnes fra lunge-TB [14], selvom man sjældnere ser pleuraeffusion og forstørrede torakale lymfeknuder. Bronkiektasier og nodulære forandringer er den fremherskende radiologiske fremtræden hos mindst 50% af patienterne med M. avium-infektion [15]. Hos ældre kvinder kan der være karakteristiske bronkiektasier og små noduli i højre mellemlap – Lady Windermere syndrome [16], opkaldt efter en figur fra et skuespil af Oscar Wilde. Det formodes, at dette syndrom opstår på grund af suppression af hosterefleksen.

Mikrobiologisk prøvetagning bør omfatte tre morgenekspektorater eller alternativt fleksibel bronkoskopi med bronkoalvæolær lavage. Prøverne undersøges med mikroskopi for syrefaste stave og dyrkes i op til 56 dage på specialmedier. I tilfælde, hvor der er behov for en hurtig, foreløbig afklaring, kan der suppleres med polymerasekædereaktion. Visse arter af nontuberkuløse mykobakterier, som M. gordonae, betragtes stort set altid som forurening, mens fremvækst af M. avium kan skyldes såvel kolonisation som klinisk betydende sygdom. I gruppen af hurtigtvoksende mykobakterier tillægger man oftest fremvækst af M. abscessus og M. fortuitum klinisk betydning.

Resistensundersøgelse udføres ikke rutinemæssigt, da der er diskrepans mellem in vitro-resistens og klinisk respons på behandling [4, 17]. Resistensundersøgelse har derfor primært betydning ved behandlingssvigt, og resultatet bør tolkes med varsomhed og med fordel i samarbejde med en vagthavende læge i Nationalt Referencelaboratorium for TB & Mykobakterier på Statens Serum Institut.

Forskellige serodiagnostiske værktøjer er forsøgt anvendt til at skelne kolonisation fra manifest infektion. Med en test, som påviser immunglobulin A mod M. avium, har man i et amerikansk studie med 100 patienter, der havde M. avium-lungeinfektion, påvist en sensitivitet på 70,1% og en specificitet på 93,9% [18]. Hvis resultaterne kan bekræftes i større kliniske studier, kan en sådan test muligvis være af værdi i fremtiden, også under danske forhold, hvor M. avium er
den hyppigste patogene art. I områder med lav a priori-risiko for TB kan interferon gamma release-assays, QuantiFERON eller T-SPOT-TB, være et supplerende diagnostisk værktøj til at skelne mellem TB og nontuberkuløse mykobakterioser [19] f.eks. hos børn med cervikal lymfadinitis [20]. Det må dog understreges, at der for nuværende ikke findes validerede indirekte test, hvormed man med sikkerhed kan påvise eller udelukke nontuberkuløse mykobakterioser, endsige skelne mellem kolonisation og manifest sygdom.

BEHANDLING

Behandling af pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose indebærer en risiko for bivirkninger, interaktioner og toksicitet, hvorfor en afventende strategi kan være den bedste tilgang på trods af manifest sygdom. Det bør indgå i overvejelsen af igangsættelse af behandling, om der er en rimelig sandsynlighed for at opnå succes, idet varig konversion til dyrkningsnegativitet kun opnås i 50-60% af tilfældene [21]. Sandsynligheden for succes afhænger dog af sygdommen: Kun 16% af patienterne med bronkiektatisk/nodulær M. avium-infektion får relaps [22], mens risikoen er op til fire gange højere ved kaviterende M. avium-infektion [23]. Sygdommen er forbundet med en betydelig mortalitet, der er op til 40% på fem år [5, 24] og øges ved komorbiditeter [5], konsolideringer på CT [24] og infektion med visse arter som M. xenopi [25]. Denne alvorlige prognose kan omvendt tale for at initiere behandling på trods af dårlige udsigter til at opnå varig effekt; således kan livslang behandling anvendes i nogle tilfælde af behandlingsrefraktær sygdom.

Det primære behandlingsmål er oftest dyrkningsnegativitet igennem et år [4], hvorfor behandlingen kan være særdeles langvarig. Behandlingen bør baseres på de nyeste behandlingsvejledninger, hvoraf de amerikanske guidelines p.t. er de mest fuldstændige [4]. Grundstenen i behandlingen er makrolidantibiotika; som oftest anvendes der clarithromycin, som kombineres med mindst to andre effektive stoffer for at undgå resistensudvikling [26]. Strategien afhænger af radiologiske og mikrobiologiske fund. Ved infektion med
M. avium udelukkende med nodulære/bronkiektatiske forandringer er behandling tre gange ugentligt med clarithromycin, rifampicin og ethambutol lige så effektiv som daglig behandling [27], hvorimod kaviterende M. avium-infektion bør behandles med et dagligt regime, der inkluderer et aminoglykosid [28]. Ved alvorlige infektioner anvendes der initialt intravenøs medicinering i mange måneder.

Mod lungeinfektion med M. abscessus findes der ikke behandlingsregimer med sikker og varig effekt, men clarithromycinbaserede regimer kan ofte reducere sygdomsprogression og lindre symptomerne [4]. Ofte kombineres dette med amikacin og imipenem i 2-4 måneder. Kirurgisk resektion af særligt afficerede områder kan overvejes i visse tilfælde. Forskellige anden- og tredjelinjeregimer er beskrevet i mindre studier; inhaleret amikacin er bl.a. forsøgt og havde en gunstig effekt hos ca. halvdelen af patienterne [29].

KONKLUSION

Pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose er en vanskelig klinisk problemstilling, som har haft stigende opmærksomhed i de senere år. I en befolkning med flere patienter, der lever i mange år med kroniske sygdomme, og med tiltagende brug af immunsupprimerende lægemidler, vil disse sygdomme også i fremtiden volde diagnostiske og behandlingsmæssige problemer.

Megen af vor viden om sygdommen stammer fra mindre studier, caserapporter og ekspertvurderinger. Selvom større studier er på vej, bl.a. om anvendelsen af inhaleret antibiotika, mangler vi stadig viden og evidens på en lang række områder, f.eks. radiologiens betydning for diagnose og prognose, betydningen af de enkelte nontuberkuløse mykobakterier og komorbiditeters indvirkning på behandlingsudfald og prognose. Vi mangler også viden om langtidseffekten af forskellige behandlingsmodaliteter. Den danske forskningstradition og det strukturerede sundhedsvæsen vil i fremtiden kunne bidrage med vigtig ny viden, især takket være gode registre og store stammesamlinger.

Selvom der foreligger internationale guidelines, er f.eks. de mest anvendte, amerikanske guidelines ni år gamle [4], og et nyere studie har vist, at guidelines ofte ikke følges i klinisk praksis [30]. Dette peger på et behov for øget opmærksomhed på denne sygdomsgruppe, og det er derfor væsentligt, at læger, som behandler patienter med risikofaktorer for pulmonal nontuberkuløs mykobakteriose, er opmærksomme på risikoen herfor. Enhver mistanke bør lede til udredning og evt. behandling i samarbejde med lunge- og infektionsmedicinske specialister for at sikre en ensartet og rationel behandlingsstrategi med henblik på at undgå resistensudvikling og sikre det bedst mulige udfald for den enkelte patient.

Korrespondance: Andreas Fløe. E-mail: andrniel@rm.dk

Antaget: 12. april 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. juni 2016

Interessekonflikter: