Lysbehandling af søvn- og adfærdsforstyrrelser samt depressive symptomer ved demens

###2409819###

Demens er en hyppig lidelse. I Danmark skønnes prævalensen for aldersgruppen over 65 år at være 7% og incidensen 2,5% pr. år, svarende til at 55.000 personer lever med demens, og at der kommer 19.000 nye tilfælde til om året [1]. De hyppigste demensformer er Alzheimer, vaskulær demens og Lewy body-demens. Ud over amnesi, afasi, apraksi og agnosi knytter der sig ofte resursekrævende adfærdsforstyrrelser i form af aggression, agitation og socialt uacceptabel adfærd til demens. Hyppigt optræder der fragmenteret søvn eller forskydninger i søvnfasen, og depressive symptomer som kan forværre de kognitive funktioner. Ofte optræder der psykotiske symptomer med hallucinationer og paranoide vrangforestillinger. Forandringer i personligheden er meget hyppig [2].

Lægemidler med symptomatisk virkning mod navnlig Alzheimer demens (cholinesterasehæmmere) har vist sig i nogen grad at kunne hæmme sygdomsudviklingen på de kognitive områder og mindske sværhedsgraden af de ledsagende adfærdsmæssige forstyrrelser [3]. Der er dog fortsat et stort behov for effektive behandlingsmetoder. Medikamentel behandling af agitation og psykoser med benzodiazepiner og antipsykotika kompliceres ofte af bivirkninger på kognition og fysisk funktion.

Lysbehandling blev introduceret til behandling af vinterdepression i 1980'erne, og der er nu evidens for en antidepressiv virkning af lys også ved ikkesæsonafhængig depression [4]. Virkningsmekanismen af lysbehandling på depression er ukendt. Lys påvirker specialiserede retinale nerveceller og derved nucleus suprachiasmaticus (»det indre ur«) og corpus pineale [5] og hæmmer dannelsen af melatonin. Lys givet om morgenen bevirker phase advance af minimumstemperaturen, hormoner og søvnparametre, mens lys givet om aftenen bevirker phase delay [6, 7] (Figur 1) I serotonindepleteringsstudier er der vist tilbagefald af vinterdepression hos patienter, som responderede på lysbehandling, hvilket indikerer, at det serotonerge system er involveret i virkningsmekanismen af lys.

Sammenligninger mellem lysstudier er usikre, eftersom den mængde lys, der rent faktisk når ind og påvirker retina, er afhængig af mange faktorer:

Lyset kan have meget forskellig frekvenssammensætning og derved forskellig biologisk effekt på retina.

Lysstyrken, som når retina, er afhængig af styrken af det udsendte lys og af afstanden fra lampen til retina samt eventuel katarakt eller anden øjensygdom.

Individuel lysfølsomhed i retina og individuelle forskelle i det cirkadiane system påvirker den kliniske effekt.

Behandlingslængden og tidspunktet på døgnet, hvor behandlingen tages, har betydning for den kliniske effekt.

Komplians er ofte kompromitteret, fordi patienter med demens ikke vil være i stand til at sidde stille gennem længere tid (0,5-1 time).

Der anvendes meget forskellige placebokontroller til lys (svagt rødt eller hvidt lys, deaktiverede iongeneratorer, kort behandlingslængde), og dette gør også sammenligninger mellem studier usikre.

Aktiv lysbehandling gives med hvidt lys i en styrke på 10.000 lux i en afstand på ca. 40 cm fra skærmen i 0,5-1 time om morgenen med et lysapparat med størst mulig skærm, hvor ultraviolet stråling er filtreret fra.

Dawn-dusk-simulation (DDS), består af en lampe, der automatisk tænder tidligt om morgenen og langsomt øger lysstyrken til ca. 200 lux for igen at afbrydes efter et specificeret tidsrum. Om aftenen før forventet sengetid starter apparatet igen og lyser i et specificeret tidsrum for gradvist at reducere styrken til 0. Lyset fungerer som en tidsgiver (Zeitgeber) og regulerer søvn og hvile/aktivitetetsmønsteret, så det kommer til at passe ind i en normalt 24-timers-døgnrytme (entrainment).

Årsagen til, at lysbehandling bruges og testes ved demens, er, at demens hyppigt ledsages af depression, og at søvnforstyrrelserne ved demens kan tolkes som cirkadiane afvigelser fra et normalt søvnmønster.

Formålet med denne Cochrane-analyse er:

At bestemme effekten af lysbehandling.

At vurdere kvaliteten af studier, i hvilke man har haft som formål at måle effekten af lysbehandling.

At fremkomme med rekommandationer til patienter, læger og forskere vedrørende effekten af lysbehandling.

Kort præsentation af Cochrane-analysen og dens hovedresultater

Søgning blev foretaget i et specialiseret Cochrane-register for demens (MEDLINE, EMBASE, CINAHL, PsycINFO, Biological Abstracts, Web of Science, LILACS, SIGLE). I alt blev 52 studier identificeret, hvori man evaluerede effekten af lysbehandling ved demens (DSM-IV- eller NINCDS-ADRDA-kriterierne for Alzheimers demens, vaskulær eller anden demens) med ledsagende søvnforstyrrelser, adfærdsforstyrrelser eller depression i et randomiseret studiedesign. Kun fem studier, publiceret mellem 1998 og 2003, opfyldte kriterierne, og af disse fem måtte to udgå på grund af utilstrækkelige data og ukorrekte analysemetoder.

Kort beskrivelse af studierne

Ancoli-Israel [8] undersøgte 92 patienter med demens randomiseret til tre behandlingsgrupper (2.500 lux hver dag i to timer om morgenen eller svagt rødt lys med en intensitet på mindre end 300 lux i to timer om morgenen eller stærkt hvidt lys med en intensitet på 2.500 lux i to timer om aftenen). Forsøget varede i ti dage.

André Graf [9] undersøgte 23 patienter med demens randomiseret til to behandlingsgrupper (stærkt lys på 3.000 lux i to timer om aftenen eller svagt lys på 100 lux i to timer om aftenen). Forsøget varede i ti dage.

Gasio [10] undersøgte 13 patienter med demens randomiseret til to behandlingsgrupper (aktiv DDS eller placebo-DDS med mindre end 5 lux rødt lys). Forsøget varede tre uger med et opfølgende besøg efter yderligere tre uger.

Resultater

Flere signifikante resultater fra de bagvedliggende studier er ikke medtaget i Cochrane-analysen, men er omtalt i dette resume i det omfang, de er relevante (p-værdier er mærket med *). Resultaterne er opsummeret i (Tabel 1) .

Demensgrad og alder

I studiet af Sonia-Anconi [8] var gennemsnitsalderen 82,3 år (standarddeviation (SD) = 7,6) og gennemsnitlig mini mental state examination (MMSE)-score 5,7 (SD = 5,6). I studiet af Graf [9] var gennemsnitsalderen i de to grupper hhv. 78,8 år (SD = 8,4) og 85,8 år (SD = 4,5) og MMSE-score var hhv. 15,2 (SD = 4,8) og 17,1 (SD = 7,1). I studiet af Gasio [10] var gennemsnitsalderen i de to grupper hhv. 86,8 år (SD = 4,5) og 83,0 år (SD = 5,2) og MMSE-score var hhv. 13,8 (SD = 5,9) og 14,3 (SD = 4,1).

Søvnforstyrrelser og minimumstemperatur

Gasio [10] og Graf [9] undersøgte søvnforstyrrelser. Hverken for søvnlængde, natlig aktivitet eller tid fra patienterne blev lagt i seng, til de faldt i søvn, var der nogen statistisk signifikant forskel på gruppen, der fik aktivt lys, og gruppen, der fik placebolys, men i studiet af Gasio [10] fandtes en kortere søvnlatens og en længere søvnlængde samt mindre natlig aktivitet i den gruppe, der blev behandlet med aktiv DDS. I samme studie målte man aktivitet under søvn (L5 blev defineret som fem sammenhængende søvntimer med mindst aktivitet), og L5 fandtes statistisk signifikant phaseadvanced i aktiv DDS i forhold til placebo-DDS (en time og 14 min, p = 0,03*, parret analyse). I studiet af Graf [9], hvor man anvendte aftenlysbehandling, fandtes en statistisk signifikant phasedelay af minimumstemparaturen for stærkt lys (56 min, p = 0,025*, parret analyse) i studieperioden, mens der for svagt lys fandtes en statistisk insignifikant phaseadvance på 33 min.

Agitation

I to af studierne vurderedes agitation. Ancoli-Israel [8] anvendte Agitated behavior rating scale og Cohen-Mansfield agitation inventory (pårørendeskala), mens Gasio [10] anvendte Neuropsychiatric inventory. I ingen af de to studier var der nogen forskel på agitationsniveauet mellem personer, der havde brugt stærkt lys, og personer, der havde brugt svagt lys. I Ancoli-Israels studie [8] fandtes for stærkt lys givet om morgenen en statistisk signifikant phasedelay af tidspunktet for maksimum agitation (parret analyse, p = 0,034*).

Agitation

I to af studierne vurderedes agitation. Ancoli-Israel [8] anvendte Agitated behavior rating scale og Cohen-Mansfield agitation inventory (pårørendeskala), mens Gasio [10] anvendte Neuropsychiatric inventory. I ingen af de to studier var der nogen forskel på agitationsniveauet mellem personer, der havde brugt stærkt lys, og personer, der havde brugt svagt lys. I Ancoli-Israels studie [8] fandtes for stærkt lys givet om morgenen en statistisk signifikant phasedelay af tidspunktet for maksimum agitation (parret analyse, p = 0,034*).

Depression

Gasio [10] anvendte Geriatric depression scale (GDS), og der fandtes små og statistisk insignifikante ændringer i GDS-scoren både efter tre ugers behandling og efter yderligere et opfølgende besøg efter tre uger.

Kognition

Gasio [10] og Graf [9] anvendte MMSE. I Gasios studie fandtes hverken efter tre ugers behandling eller ved tre ugers opfølgning nogen ændring i MMSE-scorerne. I Grafs studie fandtes efter ti dage en statistisk signifikant større stigning i MMSE-score i den gruppe, der blev behandlet med aktivt lys, end i placebogruppen (2,89 (SD = 1,76) mod 0,33 (SD = 0,33)).

Styrke

Ud af i alt 52 studier, som opfyldte søgekriterierne for det forskningsområde, som man med analysen ville undersøge, kunne kun tre studier indgå i review'et. Oftest var det på grund af manglen på et randomiseret kontrolleret design, at de øvrige studier ikke kunne indgå. I review'et påpeges således de metodologiske mangler og diversitet ved eksisterende undersøgelser, og det opmuntrer forhåbentlig til bedre designede studier.

Svagheder

Lysbehandlingen i de inkluderede studier er hver for sig relevante, men usammenlignelige, og herved forsvinder en af styrkerne ved et Cochrane-review. Dette illustreres af, at man undlod at kombinere resultaterne fra to studier, hvori man anvendte MMSE, fordi der var for stor forskel på intensiteten af lysbehandling. Antallet af patienter i behandlingsgrupperne er små, og derved er risikoen for type 2-fejl stor. En undtagelse er studiet af Ancoli-Israel [8], der inkluderede 92 patienter i tre behandlingsgrupper, men hvori man desværre hverken målte MMSE eller depressionsgrad. De inkluderede patienter var inhomogene, hvad angår demenstype.

Cochrane-analysen har flere decimalfejl og et forkert angivet antal forsøgspersoner, ogvigtige oplysninger om MMSE-score og alder samt flere statistisk signifikante kronobiologiske fund udelades.

Kliniske og videnskabelige perspektiver

Det eneste statistisk signifikante fund i review 'et, er fra studiet af Graf [9], som i en undersøgelse af 23 personer med demens fandt, at behandling med 3.000 lux lys gav en forbedring i MMSE-score på 2,9 point på ti dage, og en behandling med 100 lux lys gav en forbedring på 0,33 point. Dette står i kontrast til Gasios studie som med anvendelse af DDS på 13 patienter ikke kunne påvise nogen ændring i MMSE-score. Man kan diskutere, om ændringen i MMSE er klinisk signifikant.

I de artikler, der indgik i review'et er der fundet statistisk signifikante kronobiologiske effekter. De fundne kronobiologiske ændringer er af hypotesegenererende art. Det bemær-kes, at patienterne i Ancoli-Israels studie [8] var svært demente med en MMSE-score på under seks.

Lysbehandlingsperioden var i alle studier meget kort, og da der er vist effekt af op til fem ugers lysbehandling [4], bør længere forsøgsperioder forsøges. Lysrum med loftmonterede lamper bør afprøves.

Evidensen for lysbehandling er klart størst inden for depressionsområdet, og det vil derfor navnlig være hos den demente patient med ledsagende depression, at man bør forsøge lysbehandling med et konventionelt lysapparat (ikke DDS) eller lysrum. Lysbehandling kan i øvrigt også praktiseres ved at tage patienten uden for i dagslys. Selv på mørke vinterdage er lysstyrken af samme størrelsesorden som fra et lysapparat. Vær opmærksom på at katarakt begrænser lyspåvirkningen af retina og dermed effekten af lysbehandling og i sig selv forværrer situationen for den demente.

Cochrane-review'ets forfattere konkluderer, at de foreliggende studier er insufficiente til vurdering af værdien af lysbehandling ved demens. Vi må således afvente yderligere forskning, før det kan afgøres, om lysbehandling har en plads i behandlingen af personer med demens.

Korrespondance: Klaus Martiny,Dyrehavevej 48, DK-3400 Hillerød. E-mail: kmar@fa.dk

Antaget: 25. juli 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelser: Overlæge Lise Lauritzen, Gerontopsykiatrisk afsnit 2032, Psykiatrisk Sygehus, Hillerød, Dyrehavevej 48, 3400 Hillerød takkes for gennemlæsning af og værdifulde kommentarer til artiklen.

1. Sundhedsstyrelsen. Demens - den fremtidig e tilrettelæggelse af sundhedsvæsenets indsats vedrørende diagnostik og behandling. Redegørelse fra Sundhedsstyrelsens arbejdsgruppe vedrørende demens. København: Sundhedsstyrelsen, 2001.
   
2. Lovestone S. Dementia: Alzheimer's disease. I: Gelder MG, Lópes-Ibor JJ, Andreasen NC, eds. New Oxford Textbook of Psychiatry. Vol. 1. New York: Oxford University Press, 2000: 387-97.
   
3. Cummings LF, Schneider L, Tariot PN et al. Reduction of behavioural disturbances and caregiver distress by Galantamine in Patients with Alzheimer's disease. Am J Psychiatry 2004;29:532-8.
   
4. Martiny K. Adjunctive bright light in non-seasonal major depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 2004;425:7-28.
   
5. Brown, RL, Robinson, PR. Melanopsin-shedding light on the elusive circadian photopigment. Chronobiol Int 2004;21:189-204.
   
6. Avery DH, Dahl K, Savage MV et al. Circadian temperature and cortisol rhythms during a constant routine are phase-delayed in hypersomnic winter depression. Biol Psychiatry 1997;41:1109-23.
   
7. Wirz-Justice A, Krauchi K, Cajochen C et al. Evening melatonin and bright light administration induce additive phase shifts in dim light melatonin onset. J Pineal Res 2004;36:192-4.
   
8. Ancoli-Israel S, Martin J, Gehrman P et al. Effects of light on agitation in institutionalized patients with severe Alzheimer Disease. Am J Geriatr Psychiatry 2003;11:194-203.
   
9. Graf A, Wallner C, Schubert V et al. The effects of light therapy on mini-mental state examination scores in demented patients. Biol Psychiatry 2001;50:725-7.
   
10. Gasio PF, Krauchi K, Cajochen C et al. Dawn-dusk simulation light therapy of disturbed circadian rest-activity cycles in demented elderly. Exp Gerontol 2003;38:207-16.