Måling af myokardieperfusion med magnetisk resonans-skanning

Metode

Litteratur om perfusionsmåling med MR er fundet ved søgning via Pubmed med brug af søgeordene: myocardial, perfusion og magnetic resonance enten individuelt eller i kombination samt ved gennemgang af litteraturlister. Artikler er udvalgt ud fra relevans. Andre litteraturhenvisninger er udvalgt ud fra forfatternes egne erfaringer inden for området eller ved specifik litteratursøgning i Pubmed.

Ikkeinvasiv bestemmelse af myokardieperfusionen

Der findes i dag flere ikkeinvasive metoder til vurdering af myokardieperfusionen (Tabel 1 ). I klinisk praksis anvendes oftest myokardieskintigrafi, hvor man indgiver et radioaktivt mærket sporstof i hvile og under maksimal koronar vasodilatation [5]. Ved efterfølgende tomografisk optagelse i et gammakamera ved hjælp af single photon emission computerised tomography (SPECT) visualiseres fordelingen af sporstoffet i myokardiet. Man får kun et relativt mål for myokardieperfusionen, og ved høj perfusion er forholdet mellem perfusion og optagelse af sporstof ikke liniært [6].

Med et dedikeret positronemissionstomografi (PET)-kamera kan man præcist bestemme optagelse og udskillelse af kortlivede positronemittere (oftest 13 N-mærket ammoniak eller 15 O-mærket vand) i myokardiet. Sammenlignet med myokardieskintigrafi udmærker PET sig både ved højere rumlig opløsning [7, 8] og ved absolut, kvantitativ perfusionsmåling, hvorfor PET i dag opfattes som standard for ikkeinvasiv bestemmelse af myokardieperfusion [9]. Isotopernes korte halveringstid muliggør gentagne studier samme dag, men fordrer adgang til en cyklotron til fremstilling af isotoperne. Alternativ kan man anvende generatorproduceret rubidium (82 Rb), der dog ikke tillader kvantitativ perfusionsmåling [10].

Med multidetektor-computertomografi (CT) kan førstepassage af røntgenkontrastmiddel igennem venstre ventrikellumen og i myokardiet studeres. Ved måling af absolut myokardieperfusion i dyremodeller er der fundet god overensstemmelse med mikrosfære metoder, men metoderne er endnu ikke afprøvet i humane forsøg [11].

Ved kontrastekkokardiografi indgives kontraststof (mikrobobler) som en kontinuerlig infusion. Med ultralydssignalet destrueres mikroboblerne, og ud fra gendannelsen af kontrastsignalet i myokardiet og i venstre ventrikel kan den absolutte perfusion estimeres. Metoden er bl.a. begrænset af forskelle i de akustiske forhold, der vanskeliggør vurdering af basale dele af myokardiet, og i direkte sammenligning med PET er variationen af perfusionsmålinger stor [12, 13].

Perfusionsmåling med magnetisk resonans

Førstepassage af MR-kontraststof i hjertet.

Gadolinium-diethylen-triamin-pentaeddikesyre (Gd-DTPA) er et intravenøst MR-kontrastmiddel, som initialt fordeles i blodbanen og dernæst i ekstracellulærrummet. Kontrastvirkningen er betinget af gadolinium, en paramagnetisk metalion, der forkorter relaksationstiden af omgivende protoner og dermed øger signalintensiteten (SI) på T1-vægtede optagelser.

Efter bolusindgift af Gd-DTPA i en perifer vene kan førstepassagen følges gennem hjertet som en kraftig stigning i SI på T1-vægtede optagelser; i sekvensen højre ventrikel, venstre ventrikel, myokardiet (Figur 1 ). Fra kontrasten ankommer i venstre ventrikel til maksimal intensitet i myokardiet, går der 3-6 sekunder, hvilket kræver hurtig billeddannelse. Målingen vanskeliggøres desuden af respirationsbevægelser og hjertets egenbevægelse. Til undersøgelse af førstepassagen af Gd-DTPA i myokardiet er der udviklet talrige pulssekvenser, hvis design beror på en afvejning af forskellige og ofte modsatrettede hensyn [14].

Tidsopløsningen skal være tilstrækkelig god til, at den opadstigende del af SI-kurven kan analyseres (Figur 2 ). En tidsopløsning på 1 sekund eller én hjertecyklus er optimal.
Den rumlige opløsning skal tillade separat vurdering af den endo- og epikardielle del af myokardiet, dvs. ≤ 3 mm. En højere opløsning opnås på bekostning af ø get tidsforbrug og/eller dårligere signal/støjforhold. Skannertyper med høje feltstyrker giver bedre signal/støjforhold og dermed en bedre rumlig opløsning eller et reduceret tidsforbrug.
De valgte snit skal dække en så stor del af venstre ventrikel som muligt, dvs. minimum tre tværsnit for at inkludere 16 ud af de 17 segmenter, som venstre ventrikel vanligvis inddeles i [15].
Der tilstræbes så stor en grad af liniaritet mellem Gd-koncentrationen og SI som muligt. Man kan kompensere for nonlinearitet ved efterfølgende matematisk korrektion [3, 16] eller ved anvendelse af en dobbelt-bolusteknik [17].

Typisk anvendes en gradient-ekkosekvens forudgået af en enten 90° eller 180° præ-puls (hhv. saturation og inversion recov-ery ), der øger T1-kontrasten i billedet. Dette bringer tidsforbruget ned på 150-250 msek. pr. snit, hvorved det i praksis er muligt at optage 2-3 snit pr. hjertecyklus med en billedopløsning på 3 × 3 mm og en snittykkelse på 5-10 mm. Optagelsen gennemføres ekg-synkroniseret, således at det enkelte snit optages på samme tidspunkt i hver hjertecyklus.

Ved at foretage en T1-måling umiddelbart før undersøgelsen, kan man bl.a. omregne MR-signalet til en koncentration af Gd-DTPA [3, 16].

En anden anvendelse af Gd-DTPA er til infarktdiagnostik, hvor man ved optagelse 10-15 minutter efter kontrastindgift kan visualisere nekrotisk myokardium (eng. late el. delayed enhancement, Figur 1D). Der anvendes dog højere dosis Gd-DTPA end ved førstepassage studier, og undersøgelsen kræver således fornyet kontrastindgift [18].

Praktisk gennemførelse af undersøgelsen

Personen lejres på ryggen i MR-skanneren. Der påsættes en dedikeret hjertespole på brystkassen samt udstyr til monitorering af elektrokardiogram og blodtryk. MR-kontraststof og evt. farmakologisk belastning indgives i en perifer vene. Til at inducere maksimal koronar vasodilatation anvendes normalt adenosin eller dipyridamol.

Før selve målingen lokaliseres hjertets længdeakse, og der udvælges to til tre tværsnit af venstre ventrikel. Efter indgift af kontraststof følges kontrastpassagen gennem myokardiet i 2-4 minutter. Fornyet måling - f.eks. under vasodilatation - kan gennemføres, når kontraststoffet er udvasket tilstrækkeligt efter minimum 15-20 minutter [4]. Betydningen af tid mellem målinger er dog ikke endeligt klarlagt. Med mindre undersøgelsen (delvist) gennemføres mens personen holder vejret, er det nødvendigt at korrigere for respirationsbevægelser enten under optagelsen eller i forbindelse med efterfølgende billedbehandling.

Dataanalyse

Ved førstepassage-MR-skanning kan man i lighed med myokardieskintigrafi vurdere den relative perfusionsfordeling. Områder af myokardiet med relativt nedsat perfusion vil lade mindre op under kontrastpassagen end områder med højere perfusion (Figur 1). Sammenlignes perfusionsfordelingen i hvile og under vasodilatation, kan områder med relativt nedsat perfusionsreserve påvises, hvilket tages som udtryk for hæmodynamisk betydende stenose på den forsynende koronararterie.

Til kvantitativ analyse indtegnes den endo- og epikardielle afgrænsning af myokardiet på samtlige snit. Ved at indtegne regioner i venstre ventrikellumen og i myokardiet kan SI i disse regioner afbilledes som funktion af tiden (SI-kurver, Figur 2). Myokardiet kan principielt opdeles i et vilkårligt antal regioner med separat analyse af subendokardiet og subepikardiet, omend signal/støjforholdet bliver dårligere. Indtegning af myokardiekonturen og regioner samt evt. korrektion for respirationsbevægelser er tidskrævende, og der arbejdes på metoder til automatisering af denne proces [19].

Ud fra SI-kurverne i hvile og under vasodilatation kan man uddrage forskellige semikvantitative og kvantitative perfusionsmål [20]. Et enkelt og robust semikvantitativt perfusionsmål opnås ved at bestemme hældningen på den opstigende del af myokardiekurven, efter den er normaliseret til det arterielle input, dvs. hældningen på ventrikelkurven (Figur 2). Ved matematisk analyse (dekonvolution) kan mere præcise semikvantitative og kvantitative perfusionsmål udledes, hvilket dog stiller større krav til studiets kvalitet, signal/ støjforhold og tidsopløsning [21].

Validering

I en dyremodel blev den relative perfusionsfordeling i myokardiet under varierende stenosegrader vurderet med MR, myokardieskintigrafi og mikrosfærer. MR viste langt bedre overensstemmelse med mikrosfæremetode end myokardieskintigrafi [22]. Ved bestemmelse af MPRI med semikvantitative MR-metoder er der generelt fundet god korrelation med PET, selv om man i betydelig grad synes at underestimere MPRI med MR [20, 23]. Af de kvantitative perfusionsmål er kun den unidirektionelle influkskonstant, Ki , valideret over for PET i humane forsøg. Med MR opnås typisk lavere værdier end med PET - især ved høje perfusionsværdier - hvorved MPRI underestimeres [24, 25]. Forskellen tilskrives bl.a. en lavere ekstraktionsfraktion af Gd-DTPA end af PET-isotoper, og at ekstraktionsfraktionen af Gd-DTPA aftager med stigende perfusion [26]. Absolut perfusion bestemt med nyere, modeluafhængige MR-metoder har i dyremodeller vist en overordentlig god overensstemmelse med mikrosfæremetoder [27]. Disse metoder er ikke valideret direkte over for PET i humane forsøg, men giver dog perfusionsværdier under maksimal vasodilatation, der er i bedre overensstemmelse med værdier, der er opnået med PET [28, 29].

Reproducerbarheden af perfusionsmåling ved gentagne, tidsforskudte undersøgelser er kun vurderet i beskedent omfang. Ved måling af hvileperfusion med kvantitative metoder er reproducerbarheden fundet acceptabel og sammenlignelig med, hvad der kendes fra PET-studier [30, 31]. Derimod er reproducerbarheden af bestemmelse af MPRI med semikvantitative teknikker fundet ringe og markant dårligere end med PET [31, 32].

Flere studier har fundet højere hvileperfusion af subendo-kardiet end af subepikardiet hos raske personer, og man har endvidere fundet at denne forskel aftager under vasodilatation som udtryk for lavere perfusionsreserve i subendokardiet [32, 33, 34]. Der er også fundet en betydelig variation i perfu-sionsmålingerne imellem de forskellige myokardieregioner [30, 24, 32, 33]. Imidlertid er disse forskelle ikke konsistente i de forskellige studier og må i en vis udstrækning tolkes som metodeafhængige artefakter og resultatet af større usikkerhed ved regional analyse [32, 21].

Kliniske studier
Stabil iskæmisk hjertesygdom

Et væsentligt potentiale ved undersøgelse af myokardieper-fusionen er diagnostik af iskæmisk hjertesygdom. En nylig metaanalyse af 14 studier (forskellige MR-metoder) med i alt > 1.100 patienter fandt en sensitivitet på 91% og specificitet på 81% for detektion af koronarstenoser ≥ 50% [35]. Metaanalysen var dog begrænset af en meget høj prævalens (57%) af koronarstenoser. Forbedrede signal/støjforhold ved brug af nyere pulssekvenser og/eller brug af 3-tesla-MR-systemer synes at øge den diagnostiske præcision [36, 37]. Resultaterne er sammenlignelige med, hvad der er vist for myokardieskintigrafi [38]. I studier, der direkte har sammenlignet de to modaliteter, har de vist sig stort set ligeværdige til detektion af koronarstenoser [39, 40].

MPRI, der er bestemt med MR, korrelerer med stenosegraden vurderet såvel angiografisk som med den fraktionelle flow-reserve (FFR) vurderet med intravaskulær flowmåling, selv ved stenosegrader der normalt ikke anses for hæmodynamisk betydende [41, 42]. I et studie fandt man, at en MR-bestemt M PRI på mindre end 1,5 detekterede hæmodynamisk betydende stenoser med en sensitivitet og en specificitet på hhv. 88% og 90% [43].

Akut myokardieinfarkt og hibernation

I et studie blev syv patienter med akut ST-segment-elevationsmyokardieinfarkt (STEMI) undersøgt før evt. trombolysebehandling. Svarende til det iskæmiske område var Ki svært nedsat og adskilte klart iskæmiske fra ikkeiskæmiske områder. Af tre patienter, der blev genundersøgt efter trombolyse, viste kun en patient bedring (men ikke normalisering) af Ki i det iskæmiske område trods normalisering af koronarflow ved efterfølgende koronarangiografi [44].

Ved hibernerende myokardium forstås myokardium med kontraktil dysfunktion på baggrund af kronisk nedsat perfusion. To studier har belyst relationen mellem ændring af perfusion og kontraktil funktion over tid.

Hos patienter med STEMI og normalisering af koronarflow efter trombolysebehandling og evt. perkutan koronar intervention (PCI) blev perfusion og kontraktil funktion i hvile undersøgt efter en uge og igen efter seks måneder. I segmenter, hvor hvileperfusionen normaliseredes, fandt man hyppigere normal kontraktil funktion end i segmenter med uændret nedsat hvileperfusion [45]. Hos patienter med > 80% koronarstenose og regional kontraktil dysfunktion blev hvile-perfu-sionen bestemt før og efter revaskularisering (PCI). Man fandt, at bedring af den regionale kontraktile funktion var relateret til normalisering af hvileperfusionen i samme område [46].

Prognostisk værdi

I en nylig opgørelse indgik mere end 500 patienter med kendt eller mistænkt iskæmisk hjertesygdom, der fik udført MR med visuel vurdering af perfusionsfordelingen i hvile og under farmakologisk belastning (adenosin). For patienter med normal undersøgelse var den årlige risiko for myokardieinfarkt eller hjertedød < 1% mod > 5% for patienter med abnorm undersøgelse [47]. Dette svarer til, hvad der kendes fra myokardieskintigrafi [38].

Undersøgelse af raske uden kendt hjertesygdom har vist en omvendt relation mellem MPRI, der er bestemt med MR og den predikterede tiårs risiko for iskæmisk hjertesygdom [28]. I samme population fandt man også, at nedsat MPRI var relateret til graden koronar kalcifikation bestemt med CT [48].

Mikrovaskulær dysfunktion

Hos patienter, der er diagnosticeret med syndrom X (typisk angina pectoris, men normal koronarangiografi), fandt man i et mindre studie, at perfusionsreserven i subendokardiet bestemt med MR var stærkt nedsat sammenlignet med raske kontrolpersoner [34]. Denne observation kunne dog ikke reproduceres i et senere studie [49].

Sammenlignet med raske personer havde patienter med hypertrofisk kardiomyopati normal hvileperfusion, men stærkt reduceret MPRI bestemt med MR, især subendokardielt. Stigende grader af hypertrofi gav faldende MPRI [50]. Også hos diabetikere med autonom neuropati har man med MR fundet nedsat respons på vasodilatation sammenlignet med raske og diabetikere uden neuropati [51].

Sammenfatning

MR-teknikken udgør en attraktiv metode til vurdering af myokardieperfusionen hos raske og hos syge. Sammenlignet med øvrige tilgængelige modaliteter udmærker teknikken sig ved mulighed for kvantitering af myokardieperfusionen uden brug af ioniserende stråling, høj rumlig opløsning samt mulighed for undersøgelse af pumpefunktion og anatomiske forhold i en samlet undersøgelse. Pga. den begrænsede adgang til apparatur, manglende konsensus vedr. gennemførelse og analyse af studier samt sparsom validering af de enkelte metoder er anvendelsen endnu begrænset til forskning. På længere sigt kan MR-teknikker blive et reelt alternativ til de eksisterende modaliteter til kliniske hjerteundersøgelser.

Otto Mølby Henriksen, Klinisk Fysiologisk/Nuklearmedicinsk Afdeling, Glostrup Hospital, DK-2600 Glostrup. E-mail: otthen01@glo.region.dk

Antaget: 8. juli 2008

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Der rettes en stor tak til fysiker Jolanta Hansen, Afdeling for Medicinsk Fysik, Århus Sygehus, for hjælp til beregning af CT-dosimetri.