Magnetisk resonans og multipel sklerose I

Konventionel magnetisk resonans med T2- og T1-vægtede teknikker med og uden kontrast kom hurtigt efter indførelsen til at spille en vigtig rolle såvel ved diagnosticering af multipel sklerose som ved opfølgning af patienter i kontrollerede kliniske undersøgelser af nye behandlingsmetoder. Metodernes fordele er non-invasiv teknik, høj reproducerbarhed og sensitivitet. Ved hjælp af konventionel magnetisk resonans kan der således afsløres 5-10 gange større sygdomsaktivitet, end klinikken tyder på. Metodernes mangler er lav specificitet for de patologiske forandringer, der kan forekomme i læsionerne, for eksempel ødem, demyelinisering, gliose og axontab. Herudover påvises ingen forandringer i tilsyneladende normal hvid substans, og korrelationen mellem patienternes kliniske tilstand og forekomsten af læsioner er svag. Ved en lang række differentialdiagnostiske tilstande ses hyperintense læsioner på T2-vægtede billeder som ved multipel sklerose. Derfor er der opstillet forskellige diagnostiske kriterier, der ligesom læsionernes karakteristiske udseende og lokalisation vil blive gennemgået i denne oversigt. Trods manglerne ved de konventionelle magnetisk resonans-teknikker er disse stadig standard ved diagnosticering og opfølgning af patienter med multipel sklerose. Det skal dog understreges, at multipel sklerose fortsat er en klinisk diagnose.

Diagnosen multipel sklerose (MS) er en klinisk diagnose, der oftest bygger på Posers kriterier (1). Diagnosen kan understøttes af parakliniske undersøgelser.

Der kan påvises læsioner ved magnetisk resonans (MR) hos mere end 95% af patienter med kendt MS. Metodens sensitivitet er således højere end sensitiviteten ved cerebrospinalvæske (CSF)-undersøgelser, neurofysiologiske undersøgelser og CT (2).

Udviklingen fra mulig MS til klinisk sikker MS kan ved hjælp af MR forudsiges i 95% af tilfældene, mens det kan forudsiges i 74% af tilfældene ved hjælp af CSF-undersøgelser. Neurofysiologiske undersøgelser og CT er endnu ringere. På grund af forekomsten af uspecifikke aldersbetingede MR-forandringer er det foreslået, at man specielt hos patienter over 40 år fortsat benytter CSF-undersøgelser ved diagnosticering af MS (2).

Ved konventionel MR er specificiteten for de patologiske forandringer i læsionerne lav. Det vil sige, at metoden ikke kan skelne mellem MS-læsioner præget af ødem og læsioner, hvor demyelinisering, gliose eller axontab er dominerende. Derudover er korrelationen mellem antallet af læsioner og patienternes kliniske tilstand ringe. Trods disse begrænsninger har konventionel billeddannelse med T1-vægtede billeder med eller uden kontrast samt T2-vægtede billeder spillet en stor rolle ved diagnosticering og ved followup af MS-patienter i kliniske undersøgelser. Ud over den høje sensitivitet for påvisning af MS-læsioner er fordelene ved MR en høj reproducerbarhed, god kontrast og stor rumlig opløselighed. Teknikken er non-invasiv, og undersøgelserne er ikke forbundet med væsentligt ubehag eller ricisi for patienterne.

Antallet af differentialdiagnoser er stort (3), hvorfor der er opstillet MR-kriterier til at adskille MS-læsioner fra andre læsioner (2, 4) samt kriterier til vurdering af risikoen for udvikling af klinisk sikker MS efter et klinisk isoleret syndrom som for eksempel opticus neuritis (5).

Den lave specificitet for de forskellige patologiske forandringer i MS-læsionerne og den ringe korrelation mellem MR-fundene og patienternes kliniske tilstand har ført til udviklingen af en række nyere metoder, der har øget vores viden om sygdommens naturhistorie. Disse metoder vil blive gennemgået i en særskilt oversigtsartikel.

I denne oversigt vil følgende emner blive omtalt: T2-vægtet MR, T1-vægtet MR, kontrastopladning, FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), atrofi, prædilektionssteder, differentialdiagnoser, diagnostiske kriterier samt forslag til retningslinier for MR ved multipel sklerose.

T2-vægtet MR

Akutte og kroniske MS-læsioner er hyperintense på T2-vægtede og protonvægtede billeder (Fig. 1). Det samme er tilfældet for de fleste andre patologiske forandringer som for eksempel inflammatoriske, infektiøse eller neoplastiske forandringer. Hyperintensiteten skyldes blandt andet øget vandindhold, hvilket ses ved både ødem, demyelinisering, remyelinisering, gliose og axontab.

Den enkelte MS-læsion er relativt velafgrænset og oftest rund eller ovoid og varierer fra få mm til mere end 1 cm i størrelse. Læsionerne kan konfluere - især periventrikulært - hvilket kan give et mere uregelmæssigt udseende (4).

I den akutte fase er læsionerne ofte mere diffust afgrænsede på grund af ødem. Herefter vil læsionerne oftest aftage i størrelse og intensitet. I sjældne tilfælde forsvinder de helt.

Fornyet aktivitet ses ved forøget størrelse og signalintensitet. Dette billede kan ses sideløbende med skrumpning af tidligere aktive læsioner (3).

Nye læsioner forekommer 5-10 gange hyppigere end kliniske attakker hos patienter med attakvis (relapsing-remitting) MS og sekundær progressiv MS. Ved primær progressiv MS ses akutte læsioner langt sjældnere.

T2-vægtet MR-billeddannelse anvendes rutinemæssigt til diagnosticering af MS på grund af den høje sensitivitet for MS-læsioner (6) og er stadig standardmetoden til monitorering af sygdomsaktivitet (optælling af nye og forstørrede læsioner ved gentagne scanninger) og sygdomsudvikling (ændringer i det samlede antal læsioner) (7). Metodens fordele er høj reproducerbarhed, objektivitet og sensitivitet. Svaghederne er lav specificitet for de forskellige patologiske forandringer i læsionerne og dårlig korrelation til klinikken, men metoden er tilstrækkelig til at demonstrere terapeutisk effekt i kliniske undersøgelser (8).

Ved scanning af cerebrum anvendes rutinemæssigt 5 mm skiver. Ved brug af 3 mm skiver ses omtrent 10% flere læsioner (9), men dette påvirker ikke resultaterne af longitudinale studier væsentligt. Den opnåede gevinst ved 3 mm skiver står således ikke mål med omkostningerne i form af en væsentligt længere scanningstid.

T1-vægtet MR

Omkring 10-20% af MS-læsionerne, der ses på de T2-vægtede billeder, er hypointense på T1-vægtede billeder (3) (Fig. 2). Hypointense forandringer ses også ved andre lidelser, men er mere almindelige ved MS (10). Op til 80% af nye læsioner med defekt blod-hjerne-barriere er primært hypointense (11). Disse såkaldte black holes kan forblive hypointense, eller de kan blive isointense med tiden, og omkring 20% af de isointense vil atter blive hypointense efter to til tre måneder (12). Den histopatologiske forklaring på d isse ændringer er ukendt, men de kunne repræsentere primær demyelinisering efterfulgt af remyelinisering eller blivende vævsdestruktion (11). Vekslende grader af ødem kan også være medvirkende til reversibiliteten af akutte black holes, da ødem har lav intensitet på T1-vægtede billeder (6).

Postmortem scanninger af hjerner fra MS-patienter efterfulgt af patologiske undersøgelser har vist, at black holes er karakteriserede ved svære vævstab med hypocellularitet, tyndt myeliniserede axoner og axontab. Desuden ses astrocytose og gliose. De letteste patologiske forandringer ses i næsten isointense læsioner - de sværeste i meget hypointense læsioner (13).

Det samlede antal af hypointense læsioner korrelerer bedre til patienternes kliniske tilstand, målt med EDSS (expanded disability status scale), end det samlede antal af hyperintense læsioner på T2-vægtede billeder (14).

Kontrastopladning

Gadolinium er et paramagnetisk kontraststof, der er bundet til DTPA (diethylene-thiamine-penta-acetic acid), fordi den frie ion er toksisk. Gadolinium-DTPA anvendes sædvanligvis i doser på 0,1 mmol/kg, men kan også uden risiko bruges i dobbelt eller tredobbelt dosis (15).

Bivirkninger ses meget sjældent. Omkring 1% af patienterne oplever forbigående og lette bivirkninger som mild hovedpine, kvalme, kortvarig varmefornemmelse eller metalsmag i munden i forbindelse med injektionen af kontraststoffet. Allergiske reaktioner ses ekstremt sjældent, men anafylaktisk shock er beskrevet (16).

Effekten af kontrast ses som signalforstærkning på T1-vægtede billeder (Fig. 2). Da gadolinium-DTPA ikke trænger igennem den intakte blod-hjerne-barriere, markerer opladning øget blod-hjernebarriere-permeabilitet, hvilket ses ved inflammation. Dette anses for at være et af de første trin i udviklingen af en MS-læsion (6). Opladningen persisterer omtrent 1 måned for herefter at forsvinde. Gadoliniumopladning har stor sensitivitet for akutte læsioner og er et simpelt mål for sygdomsaktivitet ved MS. Månedlig MR-scanning med kontrast afslører ti gange så mange nye opladende læsioner som kliniske attakker hos patienter med attakvis og sekundær progressiv MS (17).

Sensitiviteten af metoden kan øges på en række måder, herunder anvendelse af tredobbelt dosis gadolinium-DTPA (0,3 mmol/kg), tyndere skiver (1-3 mm i stedet for 5 mm), ugentlig scanning, MTI (magnetization transfer imaging) samt forlænget pause mellem kontrastinjektionen og scanningen (20-60 minutter) (18-20).

Ved kombination af disse metoder kan der påvises op til 100% flere læsioner hos patienter med attakvis MS og sekundær progressiv MS (20), men gevinsten står oftest ikke mål med omkostningerne, der primært skyldes en betydeligt forøget scanningstid. Tredobbelt kontrastdosis alene har dog stor betydning, idet der kan ses op til 75% flere læsioner end ved standarddosis. Brug af tredobbelt dosis er imidlertid dyrt, og der ses flere falsk positive læsioner (små kar) og flere flowartefakter (6).

For nylig er det påvist, at man formentlig kan opnå de samme fordele med dobbelt dosis kontrast, hvorved man kan reducere omkostningerne og antallet af artefakter og falsk positive læsioner betragteligt (15). Indtil videre er 0,1 mmol/kg dog stadig standarddosis.

FLAIR

Ved FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) undertrykkes signalet fra CSF, hvilket letter visualiseringen af læsioner på overgangen mellem CSF og hjerne (Fig. 3). Kortikale, subkortikale og periventrikulære læsioner samt læsioner svarende til corpus callosum ses således tydeligere (3, 6). Desværre er FLAIR-sekvenserne oftest mindre sensitive end T2-vægtede og protonvægtede billeder til påvisning af infratentorielle læsioner, hvorfor metoden ikke rutinemæssigt bør anvendes alene (3).

Atrofi

Cerebral og medullær atrofi repræsenterer globalt vævstab. Hvorvidt demyelinisering eller axontab spiller den største rolle, er uafklaret.

Til måling af medullær atrofi ved MR benyttes tværsnitsdiameteren eller tværsnitsarealet af medulla, mens man ved vurdering af cerebral atrofi anvender ventrikelvolumen, corpus callosums areal eller volumenberegninger af de infra- og supratentorielle strukturer.

Der er påvist både medullær og cerebral atrofi hos MS-patienter i en række studier, og det er vist, at atrofien kan progrediere måleligt over blot et år (21-23).

Mild cerebral atrofi kan påvises selv i de tidligste stadier af MS (22), hvorimod man i visse studier af medullær atrofi ikke har kunnet finde signifikante forskelle imellem patienter med de mildeste forløbsformer og de raske kontrolpersoner (24).

Man har påvist, at graden af medullær og cerebral atrofi korrelerer til det kliniske billede. Jo mere udtalt atrofi, desto dårligere klinisk tilstand (21, 24, 25). Dette har ført til forslag om at benytte måling af atrofi til at monitorere den terapeutiske effekt i kliniske undersøgelser af nye behandlingsmetoder, men den praktiske værdi af dette mangler fortsat at blive fastlagt.

Prædilektionssteder

Ved patologiske undersøgelser ses en stor del af MS-læsionerne i bestemte hjerneregioner.

De karakteristiske lokalisationer er periventrikulært, subkortikalt, infratentorielt og svarende til corpus callosum (3). Der er god overensstemmelse mellem de patologiske fund ved sektion og MR, bortset fra at patologiske undersøgelser afslører et stort antal kortikale læsioner, som ikke visualises med MR (26). Subkortikale forandringer ses hos omkring to tredjedele af patienterne med klinisk sikker MS og synes at være et ret karakteristisk fund i de tidlige stadier af sygdommen. Påvisning af disse læsioner bedres ved brug af FLAIR og kontrast (5). Infratentorielt ses læsionerne hyppigst i bunden af 4. ventrikel, svarende til pons eller de cerebellare pedunculi. I medulla spinalis kan læsionerne ses anteriort, centralt eller posteriort. Læsionerne forekommer hyppigst cervikalt og strækker sig sjældent over mere end to segmenter. Sygdomsaktivitet i form af kontrastopladning og nye læsioner ses sjældnere i medulla end i cerebrum.

Endelig kan der påvises læsioner i nervus opticus, men dette kræver specielle teknikker (3).

Differentialdiagnoser

Hyperintense forandringer på T2-vægtede MR-billeder kan ses ved en lang række tilstande ud over MS. Læsions-mønsteret er dog oftest anderledes, og de fleste differentialdiagnoser forekommer sjældnere end MS. Aldersforandringer og vaskulært betingede læsioner ses imidlertid hyppigere end MS-læsioner.

Hyperintense forandringer i hvid substans ses ved almindelig aldring. De findes tilfældigt fordelt i den hvide substans, dog sjældent infratentorielt og sjældent i corpus callosum. Forekomsten tiltager med alderen fra omkring 20% i 50-års-alderen stigende til 100% i 85-års-alderen. Tallene varierer imidlertid meget imellem de forskellige opgørelser (3, 4, 27, 28).

Uregelmæssige og eventuelt periventrikulære, hyperintense forandringer kan ses hos patienter med subkortikal arteriosklerotisk encefalopati. Disse forandringer ses sjældent før femte dekade, og de vil således især være relevante ved sen debut af MS. I modsætning til læsionerne ved MS er den centrale del af læsionerne, som ses ved subkortikal arteriosklerotisk encefalopati, ofte isointense med CSF på alle sekvenser som udtryk for komplet vævsdestruktion (3).

Andre differentialdiagnoser er immunmedierede vaskulopatier, infektiøse og inflammatoriske lidelser som progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), hiv-encefalit og subakut skleroserende panencefalit (SSPE). Forandringerne er uspecifikke og ligner sædvanligvis ikke det karakteristiske læsionsmønster ved MS. Sarkoidose kan ledsages af multiple læsioner i CNS, der adskiller sig fra MS ved næsten udelukkende subkortikal lokalisation. Læsionerne er ofte ledsaget af meningeale forandringer, der ses efter kontrastindgift (3).

Sjældnere ses leukodystrofier og toksiske eller metaboliske lidelser, der omfatter forskellige former for dysmyelinisering eller demyelinisering med symmetriske og konfluerende mønstre af forandringer i hvid substans, der mangler MS-læsionernes karakteristika (3).

Endelig bør maligne hjernetumorer samt metastaser altid haves in mente ved usikker klinik eller morfologi. Især gliomer kan ligne en enkelt demyeliniserende læsion, og lymfomer eller metastaser skal overvejes ved multiple læsioner. Hvis klinikken og morfologien ikke er entydig i første omgang, er kort opfølgning med gentagne scanninger oftest tilstrækkelig til at sikre diagnose. Biopsi kan dog blive nødvendig (3).

Diagnostiske kriterier

På baggrund af det store antal differentialdiagnoser er der opstillet diagnostiske kriterier for MR.

Paty et al (2): Fire eller flere hyperintense læsioner på T2-vægtede billeder eller tre læsioner, hvoraf mindst én er lokaliseret periventrikulært.

Fazekas et al (4): Tre eller flere læsioner og heraf mindst to med følgende karakteristika: mindst 6 mm, infratentoriel eller periventrikulær lokalisation. De to metoder er sammenlignet i en retrospektiv undersøgelse af mere end 1.500 scanninger.

Fazekas' kriterier har lidt højere specificitet (96% versus 92%), men lidt ringere sensitivitet (81% versus 87%) sammenlignet med Patys kriterier (29).

En stor del af patienterne med et klinisk isoleret syndrom (opticus neuritis, hjernestammesyndrom eller medullært syndrom) har læsioner på T2-vægtede MR-billeder. Risikoen for udvikling af sikker MS er langt større hos patienter med læsioner end hos patienter uden (30). Der er foreslået MR-kriterier til vurdering af risikoen for udvikling af MS.

Barkhof et al (5): Mindst én opladende læsion. Mindst én subkortikal læsion. Mindst én infratentoriel læsion. Mindst tre periventrikulære læsioner.

Risikoen for udvikling af klinisk sikker MS er omtrent 80%, hvis alle fire kriterier er opfyldt.

Ved anvendelsen af ovenstående tre MR-kriterier bør man gøre sig klart, hvad de primært blev udviklet til.

Både Patys og Fazekas' kriterier er baseret på protonvægtet og T2-vægtet MR. Patys kriterier blev udviklet til at forudsige udviklingen af klinisk sikker MS hos patienter med mulig MS, mens Fazekas' kriterier blev udviklet til at adskille MS-læsioner fra tilfældige fund af læsioner hos raske individer. Barkhofs kriterier medtager T1-vægtede billeder efter kontrastindgift og er de bedste til at forudsige udviklingen af klinisk sikker MS hos patienter med et klinisk isoleret syndrom som opticus neuritis (5).

Endelig må ovenstående kriterier ikke anvendes for rigidt. En enkelt læsion med typisk morfologi og lokalisation kan godt støtte diagnosen MS, mens en patient med vaskulært betingede læsioner eller endog metastaser kan opfylde alle ovenstående kriterierne for MS.

Selv om de diagnostiske MR-kriterier er gode til at skelne mellem MS-patienter og raske personer eller til at forudsige risikoen for udvikling af klinisk sikker MS efter for eksempel opticus neuritis, er kriterierne ikke gode til at stille diagnosen i en uselekteret patientpopulation. Hvis man benytter MR som den vigtigste eller eneste diagnostiske metode, vil man få op mod en tredjedel falsk positive resultater (31). Disse »patienter« vil indgå i epidemiologiske undersøgelser og behandlingsforsøg med nye kostbare stoffer, hvis langtidseffekter endnu ikke er kendt.

Forslag til retningslinier for MR ved multipel sklerose

Ved scanning af MS-patienter bør benyttes scannere med feltstyrke på 1 T eller mere, da det kraftigere signal letter opdagelsen af mindre læsioner. Dette gælder især medullære læsioner.

Positionering skal foretages efter ensartede retningslinier for at sikre ensartede skiver fra gang til gang, hvilket muliggør sammenligninger og letter tolkningen i longitudinale studier.

Ved scanning af hjernen bør man ikke anvende skivetykkelser over 5 mm med et maksimalt mellemrum på 10%. Som tidligere nævnt, står omkostningerne ved anvendelse af tyndere skiver ikke mål med påvisningen af blot 10% flere læsioner. Aksiale T2-vægtede billeder er fortsat standard, eventuelt kombineret med protonvægtede billeder eller FLAIR for at lette opdagelsen af læsioner på overgangen til CSF. T1-vægtede billeder efter kontrastindgift (0,1 mmol/kg) bidrager med øget bevis på disseminering i tid, da både opladende og ikke-opladende læsioner vil kunne ses samtidig. Endvidere vil mange differentialdiagnoser kunne afsløres, herunder vaskulære malformationer, meningeomer og opladning svarende til meninges (3).

Ved scanning af medulla bør skivetykkelsen ikke overstige 3 mm med et maksimalt mellemrum på 10%. Hele medulla bør visualiseres hos patienter med overvejende medullære symptomer for at udelukke kompression som følge af andre lidelser. Sagittale T2-vægtede billeder er standard. Det anbefales, at disse suppleres med T1-vægtede billeder før og efter gadolinium-DTPA. Herudover benyttes aksiale T2-vægtede billeder til nøjere beskrivelse af den anatomiske lokalisation samt T1-vægtede billeder efter kontrastindgift (0,1 mmol/kg). Kontrastopladning af MS-læsioner ses langt sjældnere i medulla end i cerebrum, men differentialdiagnostisk er anvendelsen af kontrast vigtig (3).

Konklusion

Hos alle patienter med klinisk diagnosticeret MS eller med klinisk isolerede syndromer som opticus neuritis bør MR af hjernen foretages for at udelukke anden patologi og øge den diagnostiske sikkerhed. MR af medulla anbefales ved overvejende medullære symptomer eller ved normal MR af hjernen (3). Under forløbet af sygdommen bør MR kun foretages ved fremkomsten af atypiske symptomer, der kunne skyldes andre lidelser.

Konventionel MR er den mest følsomme parakliniske metode til diagnosticering af MS, men metoden kan ikke stå alene. Den ringe korrelation mellem konventionel MR og klinikken, der skyldes det store antal asymptomatiske læsioner samt metodens manglende evne til at påvise patologi i tilsyneladende normal hvid substans, begrænser metodens prognostiske værdi og anvendelse i longitudinale studier.

Det er håbet, at nye MR-metoder i fremtiden vil kunne bedre disse forhold samt give nye oplysninger om patofysiologien ved MS (se Magnetisk resonans og multipel sklerose II. Nye metoder (32)).

Indtil videre skal det understreges, at diagnosen MS fortsat er en klinisk diagnose.

Addendum

Siden udarbejdelsen af herværende artikel er nye kriterier til diagnosticering af MS publiceret (33). I disse nye kriterier spiller MR-undersøgelser med benyttelse af Barkhofs MR-kriterier for MS en vigtig rolle.

Summary

Magnetic resonance imaging and multiple sclerosis I: conventional techniques.

Ugeskr Læger 2002; 164: 1026-31.

Conventional magnetic resonance imaging (MRI) is still the standard technique in the diagnosis and follow-up of patients with multiple sclerosis (MS), despite low pathological specificity and poor correlation to the disability. The results of T2- and T1-weighted imaging with and without contrast and the lesion characteristics are presented in this revi