Magnetisk resonans og multipel sklerose II

Konventionel magnetisk resonans med T1- og T2-vægtede sekvenser er et vigtigt hjælpemiddel til støtte for den kliniske diagnose multipel sklerose samt ved followup i kontrollerede kliniske undersøgelser, på grund af metodernes høje sensitivitet, reproducerbarhed og den non-invasive teknik. Specificiteten for de patologiske forandringer i læsionerne er derimod ringe, og korrelationen mellem antallet af læsioner og klinikken er svag. Dette kan blandt andet skyldes, at metoderne ikke kan visualisere patologiske forandringer i tilsyneladende normal hvid substans. Nye metoder med højere specificitet for de patologiske forandringer er udviklet eller er under udvikling. Med disse metoder har det været muligt at påvise patologiske forandringer i tilsyneladende normal hvid substans samt demonstrere neurontab eller dysfunktion. Hurtige og ultrahurtige metoder vil gøre det muligt at foretage multiteknikundersøgelser, og det er håbet, at de nye metoder vil føre til bedre forståelse af patofysiologien bag multipel sklerose og dermed forbedre behandlingen i fremtiden.

Siden de første magnetisk resonans (MR)-undersøgelser af patienter med multipel sklerose (MS) blev publiceret i 1981 (1), har MR øget vores viden om sygdommen.

Diagnosen MS er en klinisk diagnose, der kan understøttes af parakliniske undersøgelser, hvoraf MR er den mest følsomme med en sensitivitet >95%. Specificiteten er til gengæld lav ved konventionelle teknikker som T2- og T1-vægtet billeddannelse med eller uden kontrast. Hyperintensiteten på T2-vægtede billeder skyldes blandt andet øget vandindhold i læsionerne, hvilket ses ved både ødem, demyelinisering, remyelinisering, gliose og axontab. Opladning ved T1-vægtede billeder afspejler defekt blod-hjerne-barriere, men siger i øvrigt intet om den underliggende patologi i læsionerne.

Korrelationen mellem konventionel MR og patienternes kliniske tilstand, målt ved EDSS (expanded disability status scale), er svag (2). Årsagen til dette er de konventionelle teknikkers manglende specificitet for de patologiske forandringer i læsionerne og deres manglede evne til at afdække patologiske forandringer i den tilsyneladende normale hvide substans. Endvidere lægges der i neurologiske test stor vægt på motoriske deficit, der ofte skyldes infratentorielle eller medullære læsioner. Netop disse læsioner visualiseres sjældent ved rutinemæssig MR. Herudover er en stor del af MS-læsionerne asymptomatiske (1), mens blot én læsion i et funktionelt vigtigt område kan føre til svære neurologiske deficit.

Endelig kunne en forklaring på den manglende korrelation mellem antallet af MS-læsioner, påvist ved MR, og patienternes kliniske tilstand være, at ikke alle aspekter af de neurologiske og kognitive deficit blev belyst med de anvendte neurologiske test.

Inden for de sidste ti år er en række metoder med højere specificitet for de patologiske forandringer i MS-læsionerne og bedre korrelation til klinikken blevet udviklet og forbedret. Med disse nye metoder har man kunnet påvise patologiske forandringer i tilsyneladende normal hvid substans. En række af metoderne er fortsat under udvikling og validering, men vil formentlig vinde indpas i monitoreringen af nye behandlingsforsøg, idet vurdering af nye og eksisterende behandlingers evne til at beskytte neuroner og stimulere remyelinisering er af stor interesse.

Det er håbet, at de nye metoder vil føre til en bedre forståelse af de underliggende mekanismer i udviklingen af irreversible skader, remyelinisering og klinisk bedring, og hermed åbne mulighed for en mere effektiv behandling af MS.

I denne oversigt vil følgende emner blive omtalt: hurtigere MR-metoder, MTI (magnetization transfer imaging), MR-spektroskopi, diffusionsvægtet MR, funktionel MR samt MR's indflydelse på opfattelsen af MS.

Hurtigere MR-metoder

Inden for de sidste ti år er der udviklet en lang række metoder til at afkorte scanningstiden.

Scanningen kan ved konventionelle teknikker som CSE (conventional spin echo) vare op til 15 minutter per sekvens, hvorimod den kan nedbringes til få minutter ved FSE (fast spin echo), sekunder ved EPI (echo planar imaging) eller endog millisekunder ved de hurtigste metoder. De hurtigste metoder kan således være op mod 100.000 gange hurtigere end de langsomste (3).

De umiddelbare fordele ved de hurtige og ultrahurtige metoder er den kortere scanningstid, der fører til færre bevægelsesartefakter, bedre patientkomplians og lavere omkostninger. De hurtigere sekvenser giver også mulighed for at udføre flere forskellige undersøgelser i løbet af den enkelte scanning, hvorved man vil kunne opnå nye, vigtige oplysninger om sygdommens patofysiologi og udvikling. Der er imidlertid fortsat en del tekniske begrænsninger og svagheder ved de fleste hurtige og ultrahurtige metoder. Flere af teknikkerne har således lavere sensitivitet og overser læsioner mindre end 5 mm. Endvidere er signalstøjforhold, kontrast, rumlig opløsning og billedkvalitet ringere sammenlignet med konventionelle metoder. Endelig er variationerne mellem forskellige scannere større, og standardiseringer har vist sig vanskelige (3-5). Den kliniske anvendelse er således i dag oftest begrænset til hurtig diagnosticering hos dårligt koopererende patienter. En undtagelse er FSE, hvor sensitiviteten nærmer sig konventionelle metoders. FSE kan derfor benyttes ved diagnosen af MS, men ikke til opfølgning af patienter på grund af standardiseringsvanskeligheder og ringere reproducerbarhed.

MTI

MTI (magnetization transfer imaging) er en metode til måling af vævstab. Teorien bag er formuleret i the two-site exchange model. Her skelnes mellem frie vandprotoner og protoner bundet til makromolekyler. De frie protoner er karakteriseret ved lang relaksationstid, og konventionel MR-billeddannelse bygger næsten udelukkende på signaler fra disse frie vandprotoner. De bundne protoner i makromolekylerne er karakteriseret ved så korte relaksationstider, at de er »MR-usynlige«, fordi signalet aftager så hurtigt, at det ikke når at bidrage væsentligt til billeddannelsen (6, 7).

Ved MTI køres to billedsekvenser. Ud over en almindelig sekvens køres en sekvens, hvor magnetiseringen i makromolekylernes protoner bringes til nul (satureres). På grund af udveksling af magnetisering imellem vandprotonerne og makromolekylernes protoner (som nu har nul magnetisering) falder den samlede magnetisering i de synlige vandprotoner - og dermed signalet sammenlignet med signalet før denne »nulstilling«. For at kvantificere faldet i signalet beregnes en såkaldt MTR (magnetization transfer ratio) ud fra de to målinger:

MTR = (Mo-Ms )/Mo

(Ms repræsenterer størrelsen af signalet fra vævet efter satureringen, og Mo repræsenterer signalet før denne »nulstilling«) (8).

De højeste værdier af MTR findes i væv præget af immobile makromolekyler, såsom muskelvæv (hvor Ms er lille i forhold til Mo), mens værdien er næsten lig nul i blod (hvor Ms nærmer sig Mo).

Et fald i MTR er et udtryk for tab af makromolekyler (6).

MTR findes reduceret i MS-læsioner, i sammenligning med normalt hjernevæv. De største reduktioner findes i læsioner, der er hypointense på konventionelle T1-vægtede MR-billeder (black holes). I disse læsioner er der fundet svære tab af myelin og axoner. De mindste reduktioner af MTR findes i læsioner, der anses som tidlige i sygdomsudviklingen, for eksempel læsioner der kun lader op efter tredobbelt dosis af gadolinium-DTPA (0,3 mmol/kg).

Herudover findes MTR reduceret i den tilsyneladende normale hvide substans hos MS-patienter, sammenlignet med raske kontrolpersoner (9).

MTR-forandringer kan i visse tilfælde påvises i tilsyneladende normal hvid substans før fremkomsten af læsioner. I andre tilfælde kan læsioner opstå i hvid substans med forudgående normale værdier af MTR. Dette kunne tyde på, at læsioner kan opstå fra forandrede såvel som fra normale områder i den hvide substans (7).

MTR i læsionerne varierer afhængigt af de forskellige forløbsformer af MS. Det er således påvist, at MTR i læsionerne hos patienter med sekundær progressiv MS er lavere end hos patienter med benign MS (10). Disse resultater peger på, at MTR kan benyttes til at skelne imellem de forskellige forløbsformer af MS. Longitudinale multicenterundersøgelser til vurdering af metodens kliniske anvendelighed savnes.

MR-spektroskopi

Med MR-spektroskopi kan arten og mængden af forskellige kemiske substanser i hjernen undersøges.

I et proton MR-spektrum af den normale hjerne ses kreatin, cholin og N-acetylaspartat (NAA). Ved brug af meget sensitive teknikker, herunder høj feltstyrke, kan man påvise glukose og aminosyrer såsom glutamat og GABA. Ved en række patologiske tilstande ses tillige forhøjet laktat og lipider (11).

Kreatinniveauet er relativt konstant, hvorfor dette har været brugt som intern reference i metabolitratioer, men ændringer kan forekomme, for eksempel i store akutte læsioner (11).

Cholin frigives ved nedbrydning af myelin, mens NAA udelukkende findes i neuroner. Et fald i NAA tages derfor som udtryk for neurontab eller axonal dysfunktion.

I akutte MS-læsioner ses stigninger i laktat og cholin, efterfulgt af et fald i NAA (12-13) (Fig. 1).

Efter de akutte ændringer falder laktat til normale værdier i løbet af dage eller uger og cholin i løbet af måneder. NAA kan enten forblive lavt, som udtryk for irreversibel neuronal skade, eller normaliseres (i det mindste delvist), som udtryk for reversibel axonal dysfunktion (reversible metaboliske forandringer). Andre forklaringer på NAA-ændringerne er vekslende grader af interstitielt eller intracellulært ødem (11, 14).

Selv om man har kendt til neurontab helt tilbage til de første beskrivelser af MS i 1800-tallet, har fokus oftest været rettet mod demyeliniseringen som årsag til de neurologiske udfald. Da det er påvist, at demyeliniserede axoner kan fungere efter adaptation (15), og da remyelinisering (i det mindste partiel) kan finde sted (16), må en del af det neurologiske deficit skyldes neurontab eller dysfunktion. Dette gælder naturligvis især de irreversible neurologiske skader.

Der er fundet varierende tab af axoner ved histopatologiske undersøgelser af MS-læsioner. I nogle læsioner ses tab af mere end 50% af axonerne (17, 18). MR-spektroskopi har således genkaldt opmærksomheden på forekomsten af neuronskade ved MS.

Der ses reduktion af NAA i den tilsyneladende normale hvide substans hos MS-patienter sammenlignet med raske kontrolpersoner. De målte reduktioner er mindre i tilsyneladende normal hvid substans end i læsioner. Da det samlede volumen af tilsyneladende normal hvid substans oftest langt overstiger det samlede volumen af læsionerne, må man formode, at disse ændringer kan spille en vigtig rolle for fremkomsten af neurologiske deficit.

MS-patienter har nedsat NAA, når der måles på hele hjernen. Dette NAA-fald har vist sig at progrediere med tiden. Endvidere korrelerer disse ændringer i NAA til ændringer i den kliniske tilstand. MS-patienter med høje EDSS-værdier (dårlig klinisk tilstand) har således de laveste NAA-værdier, mens patienter med lav EDSS (god klinisk tilstand) har ingen eller kun lette NAA-reduktioner (12, 13).

Tolkningerne af NAA-reduktionerne er endnu ikke entydige. Signalstøjforholdet ved metoderne er lavt, og teknikkerne er endnu ikke almindeligt tilgængelige. Kvantitative målinger af metabolitterne er vanskelige, og benyttes metabolitratioer, er det usikkert, hvilke metabolitter der ændres. På trods af disse begrænsninger forventes MR-spektroskopi at kunne bidrage med yderligere patofysiologisk viden om MS, og målinger af NAA vil forhåbentlig kunne benyttes til vurdering af nye behandlingsmetoders evne til at forhindre axontab eller neuronal dysfunktion.

Diffusionsvægtet MR

Ved diffusionsvægtet MR måles diffusionen af vandmolekyler, der skyldes de Brownske bevægelser. Vandmolekylernes fri diffusion (isotrop diffusion) er givet ved Einstein-Smoluckowski-ligningen: <x>2 =2 D t (x er den tilbagelagte afstand i tiden t; D er diffusionskoefficienten).

I den normale hjerne er diffusionen af vandmolekyler begrænset af cellulære strukturer som myelin, makromolekyler og celleorganeller. Derfor er den diffunderede afstand kortere og den målte diffusionskoefficient ADC (apparent diffusion coefficient) lavere end ved fri diffusion i vand (19). Patologiske processer, der ændrer vævets opbygning, som fx demyelinisering, kan øge ADC ved at fjerne nogle af diffusionsbarriererne. I CNS er vanddiffusion næsten upåvirket parallelt med nervefibre, mens den er begrænset på tværs af fiberretningen (19, 20) (anisotrop diffusion). Diffusionsvægtet MR kan således fortælle om fiberretningen samt give oplysninger om størrelse og geometri af forskellige hjernestrukturer og patologiske forandringer (21) (Fig. 2).

Hos MS-patienter har man fundet højere ADC-værdier og dermed øget diffusion i både læsioner og tilsyneladende normal hvid substans (20, 22, 23). Man mener, at dette skyldes et øget ekstracellulært volumen forårsaget af ødem, demyelinisering eller axontab. Samtidig mindskes anisotropien. Det vil sige, at diffusionen bliver mere ensartet i rummet, hvilket skyldes tab af fiberorienteringen på grund af demyeliniseringen (24).

ADC-værdierne i læsionerne afhænger af disses alder, idet akutte læsioner har højere ADC-værdier end kroniske læsioner (22).

Det har ikke været muligt at påvise nogen sammenhænge imellem ADC i MS-læsionerne og klinikken (23), men der savnes flere studier, der sammenligner fundene ved diffusionsvægtet MR med andre MR-teknikker og de kliniske fund.

Funktionel MR

Kortikal aktivering medfører øget kortikal blodgennemstrømning, øget blodvolumen og muligvis et øget iltforbrug. Resultatet er et fald i mængden af deoxyhæmoglobin. Deoxyhæmoglobin er et paramagnetisk stof, og koncentrationsfaldet medfører et øget MR-signal i de aktiverede områder (25). De billeder, der fremkommer, kombineres med konventionelle MR-billeder, hvorved de funktionelle ændringer korreleres til anatomien. Da signalændringen forårsaget af cerebral aktivering er lille, er man ofte nødt til at udføre gentagne målinger under hvile og aktivering.

Funktionel MR er blevet brugt til at g enerere kort over forskellige funktionelle områder i cortex. Disse kort stemmer som regel overens med observationer gjort ved PET-scanning (positronemmisionstomografi).

Trods få studier på MS-patienter er det påvist, at neurologisk deficit kan påvises med funktionel MR i form af ændringer i den kortikale aktivering.

Hos patienter med opticus neuritis er det aktiverede område i synscortex reduceret efter stimulation af det syge øje i forhold til det aktiverede område efter stimulation af det raske øje, eller i sammenligning med raske forsøgspersoner (26) (Fig. 3).

MS-patienter med armpareser aktiverer større kortikale områder ved brugen af den syge arm end raske individer (25).

Indtil videre er brugen af funktionel MR ved MS begrænset på grund af behovet for højt specialiseret udstyr, og sammenligninger af data mellem forskellige MR-centre er vanskelig på grund af manglende standardisering. Den største udfordring er imidlertid, at de fleste neurologiske scoringssystemer, som for eksempel EDSS, indeholder aktiviteter, der er vanskelige eller umulige at udføre i MR-scanneren.

Perspektiverne på længere sigt er at få indblik i hjernens evne til funktionel adaptation efter vævsdestruktion som følge af MS.

MR's indflydelse på opfattelsen af MS

MR har radikalt ændret vores opfattelse af sygdommen MS. Tidligere blev sygdommen opfattet som en relativt uniform og til stadighed progredierende demyeliniserende sygdom, uden potentiale for regression eller behandling. Nu er opfattelsen snarere, at MS er en meget dynamisk sygdom, ofte karakteriseret ved en voldsom initial inflammation samt fluktuerende læsioner og defekt blodhjernebarriere. Allerede tidligt i sygdomsforløbet ses neuronal dysfunktion eller neurontab. Der er evidens for, at remyelinisering pågår, men at denne til stadighed hindres af efterhånden mere kronisk inflammation. Flere undersøgelser tyder på, at den tilsyneladende normale hvide substans også er udsat for patologiske processer. Disse forandringer spiller formentlig en vigtig rolle i udviklingen af neurologisk deficit og kan derfor være en del af forklaringen på den manglende korrelation mellem konventionel MR og klinikken ved MS.

Endelig synes det muligt ved hjælp af MR at adskille de forskellige subtyper af MS i en sådan grad, at man kunne overveje om forskellige patogenetiske mekanismer og eventuelt ætiologier er forklaringen på sygdommens forskellige forløbsformer.

Sluttelig skal nævnes, at konventionel MR har haft afgørende betydning for vurderingen af effekten af nye behandlingsmetoder. Det må forventes, at de omtalte nye MR-metoder ligeledes vil komme til at spille en stor rolle i fremtiden, da der er brug for metoder til vurdering af nye og eksisterende behandlingers evne til at stimulere remyelinisering og beskytte neuronerne.

Henrik Kahr Mathiesen, MR-afdelingen, H:S Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre.

E-mail: henrikm@magnet.drcmr.dk

Scleroseforeningen takkes for økonomisk støtte. Cheffysiker Lars Hanson takkes for figurerne vedrørende MR-spektroskopi. Cand.scient. Mette Regin Wiegell takkes for figurerne vedrørende diffusionsvægtet MR. Laborant Helle Simonsen takkes for hjælp til fremstilling af figurerne.

Antaget den 8. august 2001.

H:S Hvidovre Hospital, MR-afdelingen.

Litteratur

1. Young IR, Hall AS, Pallis CA, Legg NJ, Bydder GM, Steiner RE. Nuclear magnetic imaging of the brain in multiple sclerosis. Lancet 1981; II: 1063-6.
2. Interferon beta-1b in the treatment of MS: Final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995; 45: 1277-85.
3. Warach S, Hajnal JV, Rovaris M, Filippi M. The role of techniques characterised by faster acquisition times in the evaluation of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64 (suppl 1): 59-65.
4. Yousry TA, Filippi M, Becker C, Horsfield MA, Voltz R. Comparison of MR pulse sequences in detecting multiple sclerosis lesions. Am J Neuroradiol 1997; 18: 959-63.
5. Filippi M, Rocca MA, Gasperini C, Sormani MP, Bastianello S, Horsfield MA et al. Interscanner variation in brain MRI lesion load measurements in multiple sclerosis using CSE, RARE and fast-FLAIR. Am J Neuroradiol 1999; 20: 133-7.
6. McGowan JC. The physical basis of magnetization transfer imaging. Neurology 1999; 53 (suppl 3): 3-7.
7. Grossman RI. Application of magnetization transfer imaging to multiple sclerosis. Neurology 1999; 53 (suppl 3): 8-11.
8. Dousset V, Grossman RI, Ramer KN, Schnall MD, Young LH, Gonzalez-Scarano F et al. Experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis: lesion characterization with magnetization transfer imaging. Radiology 1992; 182: 483-91.
9. Filippi M, Campi A, Dousset V, Baratti C, Martinelli V, Canal N et al. A magnetization transfer imaging study of normalappearing white matter in multiple sclerosis. Neurology 1995; 45: 478-82.
10. Gass A, Barker GJ, Kidd D, Thorpe JW, MacManus D, Brennan A et al. Correlation of magnetization transfer ratio with clinical disability in multiple sclerosis. Ann Neurol 1994; 36: 62-7.
11. Arnold DL, Wolinsky JS, Matthews PM, Falini A. The use of magnetic resonance spectroscopy in the evaluation of the natural history of multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64 (suppl 1): 94-101.
12. Arnold DL, Matthews PM, Francis G, Antel J. Proton magnetic resonance spectroscopy of human brain in vivo in the evolution of multiple sclerosis: assessment of the load of disease. Magn Reson Med 1990; 14: 154-9.
13. Larsson HB, Christiansen P, Jensen M, Frederiksen J, Heltberg A, Olesen J et al. Localized in vivo proton spectroscopy in the brain of patients with multiple sclerosis. Magn Reson Med 1991; 22: 23-31.
14. De Stefano N, Matthews PM, Arnold DL. Reversible decreases in N-acetylaspartate following acute brain injury. Magn Reson Med 1995; 34: 721-7.
15. Rivera-Quinones CMD, Schmelzer JD, Hunter SF, Low PA, Rodriguez M. Absence of neurological deficits following extensive demyelination in a class I-deficient murine model of multiple sclerosis. Nat Med 1998; 4: 187-93.
16. Prineas JW, Barnard RO, Kwon EE, Sharer LR, Cho E-S. Multiple sclerosis: remyelination of nascent lesions. Ann Neurol 1993; 33: 137-51.
17. Barnes D, Munro PMG, Youl BD, Prineas JW, McDonald WI. The longstanding MS lesion: a quantitative MRI and electron microscopic study. Brain 1991; 114: 127