Malign hypertermi

Malign hypertermi-følsomhed er en sjælden, dominant arvelig, farmakogenetisk tilstand, som kan føre til en livstruende hypermetabolisme i den tværstribede muskulatur. Malign hypertermi optræder uvarslet under anæstesi, når disponerede individer udsættes for potente inhalationsanæstetika og/eller succinylcholin. Tidlig diagnostik og hurtig intervention er helt afgørende, for at undgå at tilstanden udvikler sig fatalt. Da der ikke er nogen specifikke tegn på, at malign hypertermi er under udvikling, er diagnostikken helt afhængig af, at anæstesiologen er i stand til hurtigt at genkende et mønster i de tidlige kliniske symptomer. Dansk Malign Hypertermi Center ved anæstesiologisk afdeling, Amtssygehuset i Herlev har landsfunktion for udredning og diagnostik af malign hypertermi-følsomhed. Diagnostik af malign hypertermi-følsomhed benytter sig af in vitro-kontrakturtestning af levende tværstribet muskulatur. Den molekylærgenetiske baggrund for malign hypertermi er særdeles kompleks og det er i dag ikke muligt at foretage en egentlig genetisk diagnostik af malign hypertermi-følsomhed.

For langt de fleste mennesker, der bringes i fuld anæstesi, er vore dages anæstesimidler både ufarlige og let styrbare, men hos en lille gruppe mennesker kan en række af disse stoffer pludselig forandre en rutineanæstesi til en livstruende krise: malign hypertermi (MH).

MH-følsomhed er en sjælden, dominant arvelig, farmakogenetisk tilstand, der er lokaliseret til den tværstribede skeletmuskulatur. MH optræder i forbindelse med anæstesi, og MH-følsomme individer har almindeligvis ingen kliniske manifestationer, der gør det muligt at forudse deres særlige følsomhed forud for en anæstesi. Denne artikel går bag om de mekanismer, der ligger til grund for udviklingen af MH, og gennemgår bl.a. symptomer, behandling, forebyggelse, epidemiologi og de genetiske forhold.

Fysiologisk baggrund

Eftersom muskelcellers kontraktion og relaksation styres af koncentrationen af Ca2+ i cytoplasmaet, er deres funktion helt afhængig af en meget effektiv og præcis reguleringsmekanisme for Ca2+ . Denne reguleringsmekanisme er lokaliseret til det sacrotubulære system, som består af de transverse tubuli og reticulum sarcoplasmaticum (1-3).

Aktionspotentialet breder sig fra den neuromuskulære endeplade ud over muskelcellens overflade og ledes via de transverse tubuli ind i cellens indre, hvor dihydropyridin (DHP)-receptorkomplekser i membranen synes at reagere med en strukturel forandring. DHP-receptoren ligger så tæt mod ryanodin (RYR1)-receptoren i membranen af reticulum sacroplasmaticum, at en protein-protein-interaktion er mulig. En konformations- eller positionsændring i DHP-receptoren påvirker således direkte RYR1-receptoren, som danner den primære kanal for Ca2+ -frigørelse fra reticulum sarcoplasmaticum (Fig. 1 ). Derved omsættes et aktionspotentiale i cellemembranen til en Ca2+ -frigørelse inde i cellen med kontraktionen af sarkomeret til følge (1, 4, 5).

Relaksationen af sarkomeret begynder, når Ca2+ atter pumpes aktivt tilbage i reticulum sarcoplasmaticum.

Malign hypertermi

En række stoffer - de såkaldte trigger -stoffer - som rutinemæssigt anvendes i forbindelse med indledning og vedligeholdelse af inhalationsanæstesi kan hos disponerede personer fremkalde MH.

Den bagvedliggende mekanisme synes at være en ændret åbning af RYR1-receptorens Ca2+ -kanal, hvorved der opstår en unormalt kraftig udstrømning af Ca2+ til muskelcellernes cytoplasma (1, 4, 5). Den forhøjede Ca2+ -koncentration i cytoplasmaet resulterer i en vedvarende og ukoordineret kontraktion af sarkomererne. Samtidig aktiveres muskelcellens glykolyse, glykogenolyse og mitokondrier, alt imens sarkoplasmaets Ca2+ -pumpe forbruger ATP i et forsøg på at indlede relaksationen. Denne hypermetabole tilstand fører til udtømning af cellens energidepoter og et stærkt øget O2 -forbrug. Der dannes store mængder laktat, CO2 og varme. Muskelcellens stofskifte bliver hovedsageligt anaerobt, og dens cellemembran mere permeabel, med udslip af bl.a. Ca2+ , K+ , kreatinkinase og myoglobin til følge (1, 4, 6). Til slut går muskelcellen til grunde.

Det skal bemærkes, at eftersom hjertemuskulatur ikke indeholder RYR1-receptorer (men i stedet RYR2-receptorer), sker der ikke tilsvarende forandringer i myokardiecellernes Ca2+ -regulering (4). De kardiale symptomer på MH er sekundære til de primære metaboliske forandringer i skeletmuskulaturen.

Klinik

Tilstanden kan vise sig allerede i forbindelse med indledningen af en anæstesi, langt inde i forløbet eller begynde op til 24 timer efter, at anæstesien er afsluttet.

Tidligere ukomplicerede anæstesier med trigger -stoffer udelukker på ingen måde MH, idet MH-følsomme individer har vist sig ofte at have gennemgået flere begivenhedsløse anæstesier med trigger -stoffer, før de ved en senere anæstesi får MH. MH synes kun at opstå i ca. en tredjedel af de tilfælde, hvor MH-følsomme individer udsættes for anæstesi med trigger -stoffer (7). Hvorfor det forholder sig således, og hvilke faktorer der har indflydelse på, om trigger-stofferne udløser MH, er endnu uklart.

Der er ingen specifikke tegn på, at MH er under udvikling. Diagnosen er afhængig af, at anæstetisten genkender et mønster i de tidlige kliniske tegn (Tabel 1 ), herunder specielt den tidsmæssige sammenhæng mellem de forskellige symptomer, og at andre årsager til disse symptomer udelukkes (Fig. 2 ).

Klinisk er tilstanden karakteriseret ved svær hypermetabolisme ledsaget af rigiditet af den tværstribede skeletmuskulatur (1, 3-5, 8). Hvis patienten er spontant ventilerende ses e n voldsom stigning i ventilationen - såvel i frekvens som i tidal -volumen - ved kontrolleret ventilation, viser kapnografi en kraftig stigning i end-tidal CO2 .

Det øgede O2 -forbrug i muskulaturen fører til hypoksi, som viser sig ved faldende iltmætning på pulsoksimeteret. Der tilkommer hjertearytmier, specielt takyarytmier, og blodtryksinstabilitet som følge af den forstyrrede homeøostase.

På trods af at patienten sveder voldsomt, indtræder der efterhånden en ukontrollerbar temperaturstigning. Temperaturstigningen er dog ofte et relativt sent symptom.

Det skal bemærkes, at ingen symptomer er patognomoniske for MH.

Paraklinisk findes en blandet respiratorisk og metabolisk acidose, forhøjet S-laktat, S-kreatin-kinase, S-calcium, S-magnesium og S-kalium samt senere myoglobinuri (Fig. 3 ).

Hvis der ikke umiddelbart indledes behandling, kan tilstanden hurtigt udvikle sig livstruende. Patienten kan i løbet af minutter få ventrikelflimmer som følge af de svære elektrolytforstyrrelser, inden for timer gå til i fulminant lungeødem, få svær koagulopati, eller patienten kan inden for kortere eller længere tid dø som følge af hypoksiske neurologiske skader, cerebralt ødem eller nyresvigt. Ubehandlet er mortaliteten 60-80% (9).

Den hastighed, hvormed MH udvikler sig, er meget variabel.

MH, der begynder efter at anæstesien er afsluttet, udviser de samme symptomer som MH, der opstår under en operation. Dette er væsentligt at erindre, da det betyder, at postoperativ feber, som ikke er forbundet med takypnø, takykardi og stigning i PaCO2 ikke er tegn på MH.

Behandling

Behandlingen består i at stoppe tilførslen af trigger -stoffer. Hvis ikke dette umiddelbart fører til en bedring i tilstanden påbegyndes indgift af den specifikke antidot Dantrium (dantrolen) samt symptomatisk behandling (Fig. 4 og Fig. 5 ). Dantrolen virker direkte muskelrelakserende gennem en hæmning af Ca2+ -frigørelsen fra reticulum sarcoplasmaticum uden at forårsage paralyse (8, 10). Påbegyndes behandlingen hurtigt, kan koncentration af Ca2+ i muskelcellens cytoplasma bringes ned til normalt niveau, og cellens stofskifte atter bringes under kontrol.

Dosis er 2 mg/kg hvert 5. min, indtil patienten retter sig.

Dantrolen i en mængde, der svarer til minimum første dosis ved behandling af en voksen, bør findes umiddelbart tilgængeligt på de anæstesiologiske afdelinger, der anvender trigger -stoffer. Samtidig med at behandlingen påbegyndes, rekvireres der yderligere dantrolen fra de nærmestliggende sygehuse, således at man opnår adgang til en totalmængde på 10 mg/kg patientvægt.

Dantrolen kan være levertoksisk i doser på over 10 mg/kg/døgn. På grund af interaktion med dantrolen er calciumantagonister kontraindiceret ved behandling af MH.

Peroral dantrolen forud for anæstesi kan ikke anvendes til at forebygge MH (1).

»Trigger«-stoffer

En lang række stoffer er i stand til at aktivere muskelcellens excitations-kontraktions-mekanisme, men kun de stoffer, der er i klinisk brug, og som kan udløse en MH-reaktion i klinisk relevante koncentrationer, benævnes trigger -stoffer.

Potente inhalationsanæstetika

De potente anæstesigasser Fluothane (halotan), Efrane (enfluran), Isofluran (isofluran), Forene (isofluran), Sevorane (sevofluran) og Suprane (desfluran) er de trigger -stoffer, der oftest er involveret ved MH.

Den frekvens, hvormed de enkelte gasser er indblandet i fremkomsten af MH-tilfælde, afspejler i højere grad frekvensen af deres anvendelse i klinisk praksis end deres potentiale for at udløse MH (11). Det er værd at understrege, at alle de potente inhalationsanæstetika - også de nyeste - kan udløse MH hos følsomme individer.

N2 O

Der foreligger enkeltstående rapporter om MH-reaktioner, der er udløst af kvælstofforilte (N2 O) (12, 13), men rapporterne er kontroversielle. Ikke desto mindre har de medført, at N2 O anses for at være kontraindiceret til MH-følsomme individer, hvis det administreres uden for anæstesiologisk regi, fx i tandlægepraksis. Derimod er N2 O ikke kontraindiceret i anæstesiologisk brug med dagens monitoreringsstandarder, herunder specielt end-tidal CO2 .

Neuromuskulært blokerende stoffer

Masseterspasme efter indgift af succinylcholin er ofte den første indikation af, at en patient er MH-følsom. En øget tonus i m. masseter efter indgift af succinylcholin kan forekomme hos raske individer, især hos børn. Udtalt og specielt længerevarende sammentrækning af m. masseter (masseterspasme) bør føre til mistanke om MH og udredning for dette (14).

Anæstesimidler, der ikke forårsager MH

Der er nu stor erfaring med rutinemæssig anvendelse af intravenøse anæstesimidler til MH-følsomme individer. Hverken barbiturater, benzodiazepiner eller propofol inducerer MH. Der har været teoretiske overvejelser om det hensigtsmæssige i anvendelsen af ketamin til MH-følsomme på grund af stoffets sympatomimetiske effekt. Der er dog ingen holdepunkter for at ketamin skulle kunne udløse MH (14).

Nondepolariserende neuromuskulært blokerende stoffer udløser ikke MH.

Diagnostik

Udredning af MH-følsomhed benytter sig af in vitro-kontrakturtestning (IVCT) af levende tværstribet muskulatur, der eksponeres for halothan og caffein, hver for sig (15-17).

Ved en åben muskelbiopsi udtages muskelvæv bestående af 25-30 mm lange fiberbundter fra m. quadriceps femoris. Testen skal udføres umiddelbart efter, at muskelvævet er udtaget. Denne fremgangsmåde indebærer, at patienten skal indlægges på det sygehus, hvor testen udføres. Ud over rejse og indlæggelse indebærer undersøgelsen sygemelding fra arbejde i en uges tid.

Med anvendelse af den protokol, som er udarbejdet af European Malignant Hyperthermia Group opnås en diagnostisk sensitivitet af IVCT på 99,0% og en specificitet på 93,6% (17, 18).

Bestemmelse af specificitet vanskeliggøres af, at antallet af fulminante tilfælde af MH er meget lille. Med dagens anæstesiologiske praksis og bevidsthed om eksistensen af MH afbrydes al tilførsel af trigger -stoffer så snart den blotte mistanke om MH er rejst. Det betyder, at langt de fleste kliniske tilfælde af MH er abortive og dermed usikre.

Da IVCT er en ganske invasiv undersøgelsesmetode er den ikke egnet som screeningsmetode.

Genetik

Allerede i forbindelse med den første egentlige beskrivelse af MH i 1960 (19) stod det klart, at der var tale om en arvelig tilstand.

De første mutationer hos mennesker, der kunne knyttes til MH var mutationer i den del af kromosom 19, der koder for RYR1-receptoren. Efterhånden som flere familier blev undersøgt, blev det hurtigt åbenlyst, at den molekylærgenetiske baggrund for MH er særdeles kompleks, og at der er tale om genetisk heterogenesitet (20). I dag er der fundet mere end 20 forskellige mutationer fordelt på fire kromosomer, som hver især synes at give anledning til MH.

Falsk positive IV CT-resultater vanskeliggør i høj grad de genetiske studier. Trods den genetiske heterogenesitet tyder de hidtidige undersøgelser på, at MH altid har en dominant autosomal arvegang (21).

Kompleksiteten af MH på det molekylærgenetiske område udelukker i øjeblikket en DNA-baseret diagnostisk test for MH-følsomhed. Men i større familier, hvor flere familiemedlemmer er undersøgt med IVCT, og hvor der er fundet en mutation, som følger det samme mønster, er det for nyligt blevet muligt på genetisk basis at stille diagnosen MH-følsom hos familiemedlemmer, der bærer mutationen (22). Derimod vil frikendelse for MH-følsomhed ikke blive mulig, førend vores viden om alle de mulige genetiske årsager til MH er langt større end i dag.

Neuromuskulære sygdomme og MH

Det er sandsynligt, at arvelige mutationer i de gener, der koder for proteiner, der indgår i excitations-kontraktions-koblingen fører til subkliniske og kliniske muskelsygdomme, afhængig af den enkelte mutations funktionelle betydning.

De diagnostiske kriterier for en række neuromuskulære sygdomme er vagt defineret, og tilstandene er vanskelige at adskille. Der synes at være en glidende overgang mellem subklinisk og klinisk manifeste forstyrrelser og en varierende association til MH.

Det er derfor heller ikke overraskende, at der af og til findes klinisk manifeste symptomer på myopati hos patienter, som er MH-følsomme uden anden kendt neuromuskulær sygdom. Symptomerne kan være hedeslag, rabdomyolyse, kronisk forhøjet kreatinkinase eller muskelsmerter, som optræder uafhængigt af anæstesi.

Hos de personer, hvor ikkemuskulære årsager til anstrengelsesudløst hedeslag eller rabdomyolyse ikke kan udelukkes, bør udredning for MH derfor overvejes (1, 14).

Nogle kliniske myopatier disponerer muligvis for MH (23). Central-core disease (CCD) er så nært beslægtet med MH, at alle familiemedlemmer i familier med CCD bør anses for MH-følsomme, indtil det modsatte er vist (4).

Hos patienter med kendt myopati eller neuromuskulær sygdom bør anvendelsen af succinylcholin helt undgås pga. risikoen for hjertestop som følge af pludselig stigning i S-kalium. Brugen af trigger -stoffer samt den per- og postoperative monitorering bør overvejes grundigt.

Malignt neuroleptikasyndrom

En sjælden, men potientielt livstruende komplikation til anvendelsen af neuroleptika er malignt neuroleptika-syndrom (MNS). Der er meget stor variation i de kliniske manifestationer af MNS, men hovedsymptomerne er feber, muskelrigiditet og forhøjet S-kreatin-kinase. Tilstanden har således kliniske ligheder med MH, men patofysiologien ved MNS er ukendt og synes at være en anden end ved MH (1).

Dantrolen kan anvendes i behandlingen af MNS efter samme fremgangsmåde som ved behandlingen af MH. Akut elektrokonvulsiv terapi (ECT) kan være indiceret ved behandling af MNS, inklusive den hertil rutinemæssige anvendelse af succinylcholin sammen med et barbiturat (1, 8).

Epidemiologi

Opgørelser over incidensen af MH i forbindelse med anæstesi varierer meget. Dette afspejler formentlig en varierende anæstesiologisk praksis i forskellige lande og på forskellige tidspunkter. Men forskelle i diagnostiske kriterier samt en vis variation i befolkningens genetiske sammensætning kan være medvirkende årsager til disse variationer.

Frekvensen af formodet MH i Danmark under anæstesier, hvor der anvendes trigger -stoffer, er opgjort til 1:4.200, mens frekvensen af fulminant MH under anvendelse af trigger -stoffer er 1:62.000 (24).

I Danmark udføres der skønsmæssigt 400.000-450.000 anæstesier per år. Det er usikkert i hvor mange, der anvendes trigger -stoffer, men det drejer sig formentlig om under en tredjedel, og denne andel er faldende.

Incidensen af MH-følsomhed i den danske befolkning er ikke kendt. Dette skyldes bl.a., at alle de tilgrundliggende mutationer ikke er kendt, at ikke alle danskere udsættes for anæstesi med trigger -stoffer, og at ikke alle anæstesier med trigger -stoffer udløser MH hos disponerede individer.

Dansk Malign Hypertermi Center

Dansk Malign Hypertermi Center ved anæstesiologisk afdeling, Amtssygehuset i Herlev, har landsfunktion for udredning og diagnostik af MH i Danmark og varetager herunder familieopsporing af disponerede individer, rådgivning af patienter og medicinsk personale om MH og undervisning i behandling og forebyggelse af MH. Desuden forestås vedligeholdelse af Dansk Malign Hypertermi Register, hvori alle danskere med formodet eller diagnosticeret MH-følsomhed er registreret.

Personer med kendt MH-følsomhed informeres specielt om vigtigheden af at oplyse om deres MH-følsomhed til læger og tandlæger, der behandler dem og om altid at bære det udstedte advarselskort på sig. Desuden oplyses de om, at MH ikke giver anledning til en særlig eller ændret levevis (der kan dog være specielle forholdsregler hos personer med klinisk manifeste myopatier).

Gennem dette arbejde er det lykkedes at undgå fatale tilfælde af MH i de seneste 15 år i Danmark.

Perspektiver

Udviklingen går i retning af, at flere og flere anæstesier i Danmark gennemføres uden brug af trigger -stoffer og dermed uden risiko for MH. Dette indebærer dog samtidig en risiko for, at opmærksomheden omkring MH aftager, indtil der igen optræder et fatalt forløbende tilfælde af MH herhjemme. Det er derfor vigtigt, at anæstesiologer og anæstesisygeplejesker fortsat er i stand til umiddelbart at genkende symptomerne på MH og påbegynde en rationel behandling.

Voksende kendskab til de strukturelle og fysiologiske mekanismer, der indgår i den komplicerede styring af Ca2+ -koncentrationen i muskelcellen, er sammen med kendskab til fordelingen af MH-følsomhed i større familier forudsætningerne for en målrettet genetisk forskning, der er rettet mod at finde alle de mutationer, der giver anledning til MH.

Såvel den genetiske forskning som udviklingen af nye og i MH-henseende sikre anæstesimidler går stærkt. Kun fremtiden kan vise, hvilken af disse udviklinger der først gør nutidens invasive og ressourcekrævende undersøgelser til diagnostik af MH-følsomhed overflødige.