Malign Marjolins ulceration i arvæv og kroniske sår

Det antages, at 40.000-50.000 patienter i Danmark årligt behandles for problemsår [1]. Med problemsår forstås terapiresistente sår, der udgør en særlig risiko og væsentligt reducerer livskvaliteten for patienten. Alle sårtyper kan potentielt udvikle sig til problemsår: aterosklerotiske og venøse bensår, traumatiske sår, decubiti og operationsar m.fl. Omkring 10% har uafklaret ætiologi. En tredjedel af problemsårene har været til stede i 1-5 år, mens 7% har persisteret i mere end fem år. Patienterne er overvejende over 70 år, og behandlingen varetages ofte af flere instanser på tværs af hospitalsafdelinger og sektorer [2].

Marjolins ulceration (MU) er en malign tumor, som kan opstå i kroniske sår eller arvæv efter langvarig inflammatorisk eller traumatisk skade på huden. Tilstanden er sjælden, men aggressiv, hvorfor tidlig diagnosticering og behandling kan være af stor betydning for morbiditet og mortalitet.

DEFINITION

MU er klassisk betegnelsen for et sjældent, men aggressivt, ulcererende spinocellulært karcinom, der opstår i ældre brandsårsarvæv. Definitionen diskuteres stadig i litteraturen, men betegnelsen er alment anset for at dække en bredere vifte af maligne kutane neoplasier, der kan opstå i flere typer af kroniske sår og arvæv
[3-8].

Den græske filosof Celcus beskrev første gang den maligne transformation i brandsårsarvæv i det første århundrede e.Kr. I 1828 udgav den franske kirurg Jean-Nicolas Marjolin et essay i Dictionnaire de Médicine af Bèchet, hvor han beskrev ulcère cancroides – cancerlignende ulcerationer. Han konkluderede, at alle ulcerationer kunne blive cancerlignende under indflydelse
af gentagne ætsninger eller anden irritativ påvirkning. Andre af tidens læger beskrev i samme periode cancerlignende forandringer i arvæv, men det er Marjolins navn, der gennem flere litterære henvisninger er blevet synonymt med fænomenet [9].

Historisk set er kangricancer et interessant eksempel på MU. I området Kashmir mellem Indien, Pakistan og Kina har det i mange år været lokal skik at bære en kangri (beholder enten i form af en tinæske eller en krukke) med varme kul tæt på kroppen for at holde varmen. Dette medførte gentagne overfladiske termale skader i huden, hvilket resulterede i en årelang tilstand med kronisk irritation og sårdannelse, der med tiden udviklede sig til cancer. Tilstanden blev første gang beskrevet i 1800-tallet, men der rapporteres stadig om nye tilfælde [10, 11].

FOREKOMST

Der opstår malign transformation i 0,77-2% af brandsår [9], og 0,1-2,5% af alle tilfælde af hudkræft opstår i kroniske sår eller arvæv [3-7, 11-13]. Der skelnes mellem akut og kronisk MU. I akutte tilfælde sker den maligne transformation inden for et år efter den primære skade med en gennemsnitlig latenstid på fire måneder. Langt de fleste tilfælde har imidlertid en latenstid på mere end 30 år, og gennemsnitsalderen på diagnosetidspunktet er over 50 år [3, 5-9, 11-14]. Fænomenet kan forekomme overalt på kroppen, men ses hyppigst på underekstremiteterne [4-9, 13, 15-17].

Det primære medium for MU er ældre, konservativt ophelede brandsårsar. Der er også beskrevet malign transformation i kroniske venøse bensår, decubiti,
osteomyelitis, lupus vulgaris og fistelgange. Desuden i forbrænding som følge af flammer, skoldning og ætsning samt vaccinationsarvæv, hudtransplantater og
donorsteder fra delhudstransplantater. Den hyppigste histologiske diagnose er spinocellulært karcinom (68-95%), men der er også beskrevet basocellulært karcinom, adenokarcinom, liposarkom, histiocytom, osteogent sarkom og malignt melanom [4, 6, 12-14, 18].

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

Tidlige stadier af MU kan debutere med bullae eller en brændende eller kløende fornemmelse. Efterfølgende opstår der sårdannelse evt. med intermitterende opheling. Ildelugtende sekretion vil ofte være tiltagende [3, 6, 18], og ulcerationerne er ofte kontamineret med Staphylococcus aureus, Proteus eller Pseudomonas [3, 13, 15]. Tumorerne vokser ofte invasivt og kan blive monstrøst store – rapporteret op til 40 cm i diameter [6, 7, 12, 17]. MU metastaserer lymfogent og hæmatogent [14]. Hos 10-60% er der lymfadenopati på diagnosetidspunktet [15, 19]. Inden for det første år har 27-36% metastaser til regionale lymfeknuder, og 32-40% har fjernmetastaser [6-8, 14-16, 20]. Der er beskrevet størst frekvens af metastasering fra elementer på underekstremiteterne [5, 7, 13, 16, 20], og fjernmetastaser er beskrevet til lever, lunger, hjerne, nyrer og knogler [16, 21].

PATOGENESE

Der har i tidens løb været fremført flere teorier om patogenesen for MU, men generelt har der været konsensus om vigtigheden af den kroniske irritation for udvikling af denne cancertype [6, 9, 13, 15, 18, 19, 21].

Resultaterne af nyere biologisk kræftforskning
understøtter disse teorier, idet man har påvist, hvordan forskellige aktører i det immunologiske respons har indflydelse på tumorvækst. Prostaglandin E₂, der medierer tumorcelleproliferation, invasion, angiogenese og immunsuppression, menes at spille en vigtig rolle
i den maligne transformation [22-25].

DIAGNOSTICERING

Diagnosen stilles histopatologisk, og karcinomerne graderes efter WHO’s histologiske skala. Grad 1: højt differentieret, grad 2: moderat differentieret og grad 3: lavt differentieret [8, 14, 19]. CT med kontrast anvendes til at differentiere tumorudbredelse fra inflammation, hvilket er gavnligt forud for en kirurgisk intervention [3, 26, 27]. PET/CT kan bruges til detektering af fjernmetastaser, men ikke til påvisning af mikrometastaser [23, 28]. Det er beskrevet, at PET/CT kan give falsk positive fund af metastasesuspekte lymfeknuder, formentlig på grund af den inflammatoriske reaktion, som ofte er udtalt ved store tumorer [26]. I 2004 fandt Eastman et al lymfeknudemetastaser hos fire ud af seks patienter, som fik foretaget sentinel node-biopsi uden at have klinisk forstørrede lymfeknuder præoperativt [29].

Tidlig diagnosticering øger chancen for at behandle små tumorer, der potentielt er højere differentierede end større tumorer samt mere superficielle og uden lymfeknudemetastaser. Klinikere bør være opmærksomme på dette og bør ved mindste mistanke bioptere mistænkelige sår [14]. Da disse læsioner kan blive monstrøst store, er der risiko for, at en enkelt biopsi ikke er repræsentativ for hele læsionen [27]. Der bør derfor tages flere biopsier fra alle repræsentative dele af såret. Hvis diagnosen afkræftes histologisk, bør bioptering gentages med jævne mellemrum, hvis læsionen ikke viser tegn på opheling trods relevant sårbehandling [30].

PROGNOSE

I litteraturen varierede femårsoverlevelsen fra 31% til 60% [7, 12]. Grad 2-3 spredte sig hurtigere end grad 1, recidiverede oftere og var forbundet med nedsat overlevelse (Tabel 1) [8, 14, 19]. Tumorstørrelsen var ligefrem proportional med risikoen for metastaser og omvendt proportional med overlevelsen (Tabel 2) [6, 7, 12, 13, 18, 19].

BEHANDLING

Der foreligger ingen internationale guidelines for behandling af MU, men oftest anbefales det, at man exciderer tumor med en bred sikkerhedsmargin på 2-4 cm. Ved ossøs eller muskulær tumorinfiltration på ekstremiteter anbefales amputation [3, 4, 6, 7, 9, 13, 15, 17].

Lymfeknudeeksairese anbefales ved klinisk og/eller billeddiagnostisk mistanke om metastasering og profylaktisk ved tumorer > 10 cm i diameter og/eller grad 2-3 [5-7, 12, 17].

Primær strålebehandling anvendes ved inoperable tumorer, eller hvis patienten afslår kirurgi [7, 9, 12, 19].

KONKLUSION

MU er forbundet med betydeligt højere risiko for metastasering end spinocellulære og basocellulære karcinomer, der er opstået i hud uden forudgående traume. Afkræftes diagnosen histologisk, bør bioptering gentages med jævne mellemrum, hvis læsionen fortsat ikke viser tegn på opheling. Histologisk verificeret MU bør excideres i 2-4 cm’s afstand. Patienter med inoperable
tumorer eller fjernmetastaser bør henvises til primær strålebehandling.

Diagnosticering kan suppleres med metabolismedetekterende billeddiagnostik som f.eks. PET-CT, og ved radiologisk eller klinisk mistanke om regionale metastaser foretages der regional lymfeknudeeksairese.

Man kan overveje at foretage sentinel node-biopsi frem for eksairese, hvis tumoren er mindre end 5 cm i diameter, histologisk højt differentieret, eller hvis PET-CT ikke giver mistanke om spredning.

Korrespondance: Signe Muus Steffensen.
E-mail: signe.muus.steffensen@rsyd.dk eller
signemuus@hotmail.com

Antaget: 30. juli 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. oktober 2014

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

taksigelser: Vi ønsker at takke overlæge Jesper Poul Næsted Jensen, Plastikkirurgisk Sektion, Sydvestjysk Sygehus Esbjerg-Grindsted, for ide og samarbejde i forbindelse med projektet.