Manglende betydning af elektrokardiografisk Q-tak efter akut myokardieinfarkt

Tilstedeværelse af en patologisk Q-tak har høj specificitet for et aktuelt eller tidligere akut myokardieinfarkt (AMI), og en Q-tak er associeret med et større infarkt, end hvis en Q-tak ikke er til stede. En række undersøgelser har belyst den prognostiske betydning af en Q-tak både før og efter indførelsen af trombolyse i behandlingen af AMI. Overvejende viser veldesignede undersøgelser en lille eller ingen prognostisk betydning af en Q-tak, især i undersøgelser udført efter indførelse af trombolyse. Værdien af en Q-tak for valg af behandling hviler først og fremmest på subgruppeundersøgelser, som har givet varierende resultater og dermed ikke har dokumenteret, at en Q-tak har betydning for behandlingsvalget. En patologisk Q-tak har en ubetydelig prognostisk værdi efter et AMI, og der er meget tvivlsom dokumentation for, at en Q-tak har betydning for valg af behandling.

.

Tilstedeværelse af Q-takker på elektrokardiografiske undersøgelser har igennem flere årtier været forsknings- og diskussionsemner blandt kardiologer, med fokus på definition, klassifikation, betydning for prognose og betydning for behandlingsvalg til patienter med akut myokardieinfarkt (AMI).

I 1954 beskrev Prinzmetal et al, at kun et transmuralt AMI kunne medføre patologiske Q-takker i et elektrokardiogram (ekg) (1). Senere studier har ikke altid bekræftet denne meget citerede sammenhæng, der er således påvist Q-takker ved subendokardiale infarkter samt fravær af Q-takker ved transmurale infarkter (2, 3). I 1983 blev tilgængelige patologiske og elektrokardiografiske data revideret og sammenlignet, og resultaterne af dette studium har heller ikke bestyrket det koncept, at en patologisk Q-tak nødvendigvis skyldes et transmuralt AMI (4, 5). Siden er Q-tak-klassifikationen kun anvendt deskriptivt i forbindelse med den elektrokardiografiske diagnose af AMI. Efterfølgende publiceredes en række undersøgelser og subgruppeanalyser fra nogle undersøgelser med specifikke forslag til behandling afhængig af tilstedeværelse af Q-takker. Sådanne analyser har medført anbefaling af betablokker til patienter med Q-tak-myokardieinfarkt (QMI) og calciumantagonister til non-Q-tak-myokardieinfarkt (non-QMI) (6-8).

Kendskabet til den prognostiske værdi og den praktiske betydning af at anvende Q-takker i beslutningen om behandling er beskeden. Opfattelsen af Q-takker som dokumentation for transmuralt infarkt er fortsat meget udbredt. Derfor har vi fundet det vigtigt at gennemgå litteraturen med henblik på at belyse den prognostiske betydning af Q-takker og konsekvenserne af Q-takker for behandling.

Definition og ætiologi

En abnorm Q-tak i ekg defineres som et negativt udslag i starten af QRS-komplekset, hvis varighed er mindst 0,03 sekunder, eller hvis dybde er mindst 1 mm i to sammenhængende afledninger (9). Ud over disse Q-takker er der beskrevet Q-tak-ækvivalenter, herunder for eksempel en abnorm R-tak i de første prækordialafledninger ved rent posteriort AMI. Q-takkens dybde og kriterierne for posteriort AMI er ikke fastlagt internationalt. Den fælles komité dannet af European Society of Cardiology og American College of Cardiology har foreslået yderligere forskning inden for dette felt (9). Den hyppigste årsag til Q-takker er et AMI, men Q-takker ses også ved andre tilstande (Fig. 1). Specificiteten og sensitiviteten af en Q-tak til at påvise et tidligere AMI er henholdsvis 90% og 60% (5).

Incidens, epidemiologi og patogenese

Incidensen af non-QMI er stigende, og incidensen af QMI er faldende (10, 11). Dette forhold skyldes primært fremkomsten af mere specifikke målemetoder til myokardieenzymer, som kan øge antallet af non-QMI på bekostning af et fald i antal tilfælde af ustabil angina pectoris. Yderligere vil en del AMI på grund af mekanisk og/eller medikamental revaskularisering ikke udvikle sig til QMI (12, 13).

Klinisk epidemiologiske studier, hvor patienter med AMI opdeles efter tilstedeværende eller manglende Q-tak, har ikke kunnet afsløre forskelle i køn, alder og andre demografiske parametre. Ligeledes er patogenesen efter alt at dømme helt den samme. Vurderet ved enzymudslip (CK-MB) er nekrosen større ved infarkter ledsaget af en Q-tak - og tilsvarende har ekkokardiografisk analyse af ventrikelfunktion vist større nedsættelse af pumpefunktionen ved QMI.

Elektrokardiografiske studier

Udvikling af Q-takker i ekg er ikke et irreversibelt fænomen, hverken i det tidlige eller det sene forløb af et AMI (14-17). Omvendt kan et non-QMI udvikle sig til et QMI i det senere forløb. Disse forhold vanskeliggør adskillelsen mellem et QMI og non-QMI, især tidligt efter et infarkt (15).

Nyopståede Q-takker kan regrediere eller helt forsvinde efter reperfusion af den infarktrelaterede arterie med trombolyse eller ballonudvidelse (percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA)) (15-18). I andre uafklarede tilfælde, hvor ingen af disse teknikker er anvendt, skyldes tidlig forsvinden af Q-takken antagelig spontan reperfusion. Det er dog ikke muligt at påvise, hvilke af de patienter, som initialt har ST-segmentelevation og eventuelt Q-tak, der undgår udvikling af Q-takker efter reperfusion.

ST-elevations-AMI er ofte ledsaget af udvikling af Q-tak, men efter indførelse af trombolyse er hyppigheden faldet (19). Manglende udvikling af Q-takker i ekg efter reperfusion ved ST-elevations-AMI er stort set altid ledsaget af mærkbar, ekkokardiografisk bedring i det involverede myocardium (17).

Komparative studier hos patienter med QMI versus non-QMI

På grund af betydelige forskelle i de anvendte diagnostiske kriterier er det vanskeligt at sammenligne ældre og nyere studier af Q-takkens betydning, specielt studier udført før og efter indførelse af trombolyse. Da de sidste er de mest relevante, lægges hovedvægten på disse i denne oversigt.

Angiografiske undersøgelser

Angiografiske studier viser, at den infarktrelaterede arterie ved non-QMI ofte er mere åben, og at det arterielle flow genetableres tidligere til det iskæmiske område. Dette forklarer, at der er mere iskæmi og nekrose ved QMI. Til gengæld viser de angiografiske studier et større område, som er truet af iskæmi i tilfælde af non-QMI (20-22). Der er betydelig kollateral cirkulation ved non-QMI i modsætning til QMI (12, 13). Hvad angår antallet af de involverede trombotiske koronarkar, er der ingen forskel mellem de to infarktkategorier (12, 13). Disse observationer har tilsammen givet den forventning, at prognosen skulle være bedre ved et non-QMI end ved et QMI.

Studier som har undersøgt prognosen hos pat ienter med QMI versus non-QMI

Gibson et al har udført en metaanalyse, der inkluderede 55 studier gennemført frem til 1993 (12). Langt de fleste af disse studier viste, at 30-dages-overlevelsen for non-QMI-patienter var bedre end for QMI-patienter, men forskellen i prognose forsvandt, idet patienter med non-QMI havde en dårligere prognose på længere sigt. Forklaringen på dette uventede forløb var, at patienter med non-QMI fik flere reinfarkter og andre kardiale hændelser end QMI-patienter, måske fordi patienter med non-QMI har flere områder med rest-iskæmi (12, 13). Forskellen i mortalitet mellem de to grupper blev større, hvis man kun inkluderede patienter med førstegangs-AMI. Ved sammenligning af de tidlige og de sene studier (heriblandt en del studier efter indførelsen af trombolysebehandling) fandtes den samlede mortalitet at være faldende. Derudover viste det sig, at forskellen i mortalitet mellem QMI og non-QMI også var aftagende med tiden. Denne metaanalyse har dog ikke direkte sammenlignet studier før og efter trombolysebehandling.

Nyere studier gennemført efter rutineanvendelse af trombolyse bekræfter Gibsons resultat, når udviklingen i den forløbne tid tages med i betragtning. I disse senere undersøgelser er der enten ingen forskel, eller der er en gunstig prognose for patienter med non-QMI i forhold til QMI, både på kort og på længere sigt (14, 23-28), se Tabel 1. Da både trombolysebehandling og nye markører for AMI medfører, at de to grupper forandres med tiden, er der ingen simpel forklaring på, hvorfor billedet er ændret efter indførelse af trombolyse. Nogenlunde samtidig med indførelse af trombolyse er anvendelse af angiotensin-konverterende enzymhæmmer, acetylsalicylsyre og andre tiltag forandret, hvilket yderligere kan bidrage til en ændring med tiden.

Ved et af de tidlige prospektive studier har Eisenberg et al (14) inkluderet patienter med førstegangs-AMI og fundet signifikant forskel på prognosen af QMI og non-QMI under hospitalsindlæggelsen, men forskellen forsvandt, når man sammenlignede patienter, som senere udviklede QMI (>3 timer), med non-QMI-patienter. Forfatterne konkluderede, at patienter med tidlige Q-takker (≤3 timer) havde større myokardienekrose, mere iskæmi og en dårligere prognose end patienter med senere udvikling af en Q-tak (>3 timer). Efter et års opfølgning var forskellen i prognosen dog helt udjævnet.

TIMI-II (Thrombolysis In Myocardial Infarction)-forskerne har ved en sekundær analyse sammenlignet revaskularisering hos 2.634 patienter med første QMI og non-QMI og konkluderede, at etårs-prognosen ikke var sikkert forskellig i de to grupper (23). Både univariate og multivariate analyser i GISSI-II (Gruppo per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico)-studiet viste, at hverken Q-takker eller rest-iskæmi havde signifikant effekt på mortaliteten (24). Welty et al (25) fulgte 505 patienter med QMI eller non-QMI behandlet med PTCA og fandt ingen forskelle i prognosen efter tre år.

GUSTO-I (Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries-I), LATE (Late Assessment of Thrombolytic Efficacy) og Matetzky et al's studier (26-28) viste bedre prognose hos patienter med non-QMI end QMI.

Forfatterne af denne artikel har gennemført et nyt komparativt studie baseret på TRACE (Trandoplapril Cardiac Evaluation)-registeret, som blev indsamlet i perioden 1990-1992 (29). Studiet er baseret på otte års opfølgning af 6.616 AMI-patienter og viser, at Q-takker har beskeden indflydelse på overlevelsen i de første 30 dage og ingen indflydelse på overlevelsen senere (se Tabel 1). Subgruppe- og interaktionsanalyser i dette studie bekræfter, at en Q-tak betyder det samme ved første AMI og et senere AMI. TRACE-studiet, som er karakteriseret ved at være baseret på en stor og konsekutiv patientpopulation, har den hidtil længste rapporterede opfølgning, og er det eneste, som ikke fravælger ældre patienter.

Hvad angår morbiditeten, viser næsten alle studier efter indførelsen af trombolysebehandling, at der ikke er forskelle mellem de to AMI-kategorier. Specielt har en Q-tak ikke indflydelse på reinfarkt eller nødvendigheden af at udføre CABG (coronary artery by-pass grafting) eller PTCA (14, 23-29), se Tabel 1.

Interventionstudier hos patienter med QMI versus non-QMI

A. Non-invasiv intervention

Der er ingen relevante data, som viser forskelle på effekten af behandling med langtidsvirkende nitrater, antitrombotisk medicin, angiotensinkonverterende enzymhæmmer, eller antiarytmika hos patienter med QMI versus non-QMI. To retrospektive substudier fandt ingen effekt af betablokker (propranolol og timolol) hos patienter med non-QMI, men signifikant effekt hos patienter med QMI (6, 7). De to omtalte studier var baseret på subgruppeanalyser uden interaktionsanalyse. Senere studier har hidtil ikke kunnet bekræfte, at betablokkere ikke skulle anvendes ved non-QMI, og derfor er betablokkerbehandling anbefalet ved alle AMI-kategorier (30, 31). Det eneste studie, som påviste en fordel ved anvendelse af en calciumantagonist hos patienter med non-QMI, var Multicenter Diltiazem Postinfarct Trial (8). Studiet viste, at diltiazem reducerede antallet af reinfarkter hos patienter med førstegangs-non-QMI, dog uden effekt på mortaliteten. Det danske DAVIT II-studie viste hellere ikke forskel i reduktion af mortaliteten ved anvendelse af verapamil til QMI og non-QMI (32).

B. Tidlig (<7dage) invasiv intervention (revaskularisering med PTCA eller CABG)

1. Invasive interventionsstudier hos patienter med QMI versus non-QMI

Komparative studier viser, at der ingen prognostiske forskelle forekommer ved en invasiv intervention hos patienter med non-QMI versus QMI (23, 25), se Tabel 2. Et retrospektivt, angiografisk substudie fra HERO (Hirulog Early Reperfuison/Occlusion)-studiet, hvor patienterne blev randomiseret til sammenligning af bivalirudin og heparin, har vurderet den prædiktive værdi af en Q-tak hos 362 patienter med AMI og konkluderer, at udviklingen af en Q-tak inden for tre timer efter et AMI prædicerer lavere reperfusion efter trombolysebehandling, hvorfor patienter med QMI eventuelt kunne have særlig gavn af primær PTCA (33). Studiet var dog ikke randomiseret til trombolyse versus PTCA, og forfatterne beskriver selv, at ST-segmentelevation og tid indtil revaskularisering er mere afgørende. Studiets resultat er således et retrospektivt fund og kan ikke give anledning til en klinisk anbefaling. Nogle af de hidtidige randomiserede studier (PTCA versus trombolyse) har hellere ikke bekræftet dette fund (34), men om tidlig forekomst af Q-takker eventuelt kunne have betydning for valget af trombolyse eller PTCA, bør afprøves i randomiserede undersøgelser.

.

2. Invasiv versus konservativ behandling hos patienter med akut non-QMI

Nogle studier har undersøgt fordelen ved en tidlig invasiv (PTCA eller CABG) versus konservativ behandling hos patienter med non-QMI eller non-QMI samt ustabil angina pectoris (35-37), se Tabel 2. I VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-wave Infarction Strategies in Hospital)-undersøgelsen blev patienter med non-QMI randomiseret til invasiv eller ikke-invasiv behandling (35). Trods et betydeligt cross-over blev prognosen signifikant forværret ved allokering til den invasive arm. Således kan en manglende Q-tak efter AMI ikke i sig selv tilskynde til rutinemæssig invasiv behandling. I TIMI IIIB (Thrombolysis In Myocardial Infarction) blev patienter med såvel ustabil angina som non-QMI randomiseret til invasiv eller ikke-invasiv behandling (37). Dette studie viste ingen forskel i mortalitet, men mindre hospitalisering, ved anvendelse af invasiv behandling (p<0,001). En væsentlig forskel på VANQWISH og TIMI IIIB er inklusion af patienter med ustabil angina i TIMI IIIB, og derfor er resultaterne svære at sammenligne. FRISC II-studiet har for nylig vist, at tidlig invasiv intervention hos patienter med ustabil koronararteriesygdom (ustabil angina pectoris eller non-ST-elevations-AMI) er forbundet med mindre mortalitet og morbiditet (38). Inklusionskriterierne var elektrokardiografisk ST-segment-depression og T-tak-inversion. Q-takker indgik altså ikke i valget af patienter. En vigtig forskel på FRICS II og de øvrige studier er, at der anvendtes lavmolekylært heparin i FRISC II til alle patienter før intervention.

Alt i alt er der hidtil ingen gode undersøgelser af betydningen af en Q-tak for valg af invasiv behandling og heller ikke indirekte data, som retfærdiggør, at en Q-tak indgår i beslutningen om invasiv behandling.

Resumé af problemerne med studiedesign og resultater af de komparative studier

Der er en række problemer med de gennemførte studier både før og efter indførelsen af trombolyse. Før indførelsen af trombolyse var diagnosen af et AMI ikke baseret på specifikke koronarenzymer (CK-MB), hvorfor en betydelig del af non-QMI blev klassificeret som angina, hvilket har medført usammenlignelige resultater. Herudover har nogle forskelle i studiernes design også påvirket vurderingen af prognose: Patientselektion (alder og første versus senere AMI), elektrokardiografisk definition af QMI, længden af opfølgning, definition af effektmål og endelig de anvendte statistiske metoder, som har været afgørende forskellige (39, 40). I en del af undersøgelserne er der ikke korrigeret for andre risikofaktorer i multivariate modeller med væsentlig betydning for prognosen, herunder specielt tilstedeværelse af tidligere infarkter (26-28). Resultater stammende fra substudier og manglende interaktionsanalyser har også ført til konklusioner, der kan være vanskelige at fortolke (6-8, 33). Desuden har nogle studier været karakteriseret af små patientgrupper (14, 25, 33) eller har haft kort opfølgning (14, 23, 27).

Konklusion

Studier, som viser signifikante forskelle i prognose eller effekt af intervention ved QMI versus non-QMI, har været præget af unøjagtigheder, hvad angår studiedesign eller statistiske analyser (6-8, 26-28). Derimod er der en række relevante studier, som har undersøgt prognose og/eller intervention hos patienter med non-QMI versus QMI, som har inkluderet brede grupper af patienter og har registreret andre prognostisk betydende variable (23, 29, 35, 37); disse viser tilsammen, at Q-takker ingen betydning har hverken for langtidsprognose eller effekt af intervention (Fig. 1 og Tabel 1).

Jawdat Abdulla, Lyøvej 18, 3. tv., DK-2000 Frederiksberg.

E-mail: jawab@dadlnet.dk

Antaget den 2. oktober 2001

H:S Bispebjerg Hospital, kardiologisk afdeling Y,

Statens Institut for Folkesundhed, København,

H:S Rigshospitalet, hjertemedicinsk afdeling B, og

Amtssygehuset i Gentofte, kardiologisk afdeling P.

1. Prinzmetal M, Shaw CM, Maxwell M. Studies on the mechanism of ventricular activity. VI. The depolarization complex in pure subendocardial infarction: role of the subendocardial region in the normal electrocardiogram. Am J Med 1954; 16: 464-88.
2. Abildskov J, Wilkonson R, Wincent W, Cohen W. An experimental study of the electrocardiographic effects of localized myocardial lesion. Am J Cardiol 1964; 68: 765-7.
3. Savage R, Wagner G, Ideker R, Podolsy S, Hackel D. Correlation of post-mortem anatomic findings with electrocardiographic changes in patients with myocardial infarction. Circulation 1977; 55: 279-85.
4. Phibbs B. Transmural versus subendocardial myocardial infarction: an electrocardiographic myth. J Am Coll Cardiol 1983; 51: 914-7.
5. Fisch C. Electrocardiography. I: Heart disease. Braunwald E, ed. 5th ed. Philadelphia: Saunders, 1997.
6. Gheorgiade M, Schultz L, Tilley B, Kao W, Goldstein S. Effects of propanalol in non-Q-wave acute myocardial infarction in the Beta Blocker Heart Attack Trial. Am J Cardiol 1990; 66: 129-33.
7. Rodda BE. The Timolol Myocardial Infarction Study: an evaluation of selected variables. Circulation 1983; 67: 1101-6.
8. Boden WE, Krone RJ, Kleiger RE, Oakes D, Greenberg H, Dwyer EJ Jr. Electrocardiographic subset analysis of diltiazem administration on long-term outcome after acute myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Post-Infarction Trial Research Group. Am J Cardiol 1991; 67: 335-42.
9. Myocardial infarction redefined - a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology. Eur Heart J 2000; 21: 1502-13.
10. Wellford MAL, Rubal BJ. Changing presentation of coronary heart disease in an inpatient population within the U.S. Military Health Care System. Mil Med 1993; 158: 598-602.
11. Roberts R, Kleiman NS. Earlier diagnosis and treatment of acute myocardial infarction necessitates the need for "new diagnostic mind-set". Circulation 1994; 89: 872-81.
12. Gibson RS. Non-Q-wave myocardial infarction. I: Fuster V, Ross R, Topol EJ, eds. Atherosclerosis and coronary artery disease. Philadelphia, PA. Lippincott Raven, 1996: 1097-123.
13. Liebson PR, Klein LW. The non-Q-wave myocardial infarction revisited: 10 years later. Prog Cardiovasc Dis 1997; 5: 399-444.
14. Eisenberg MJ, Barbash GI, Hod H, Roth A, Shachar A, Zolti L et al. Prognostic importance of delayed Q-wave evolution 3 to 24 hours after initiation of thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1991; 67: 231-5.
15. Ibba GV, Terrosu P, Franceschino V, Contini GM, Frau G, Sannia L. Disappearance of Q waves after PTCA in evolving myocardial infarction. Am Heart J 1984; 108: 1538-40.
16. Isselbacher EM, Siu SC, Weyman AE, Picard MH. Absence of Q waves after thrombolysis predicts more rapid improvement of regional left ventricular dysfunction. Am Heart J 1996; 131: 649-54.
17. Coll S, Betriu A, de Flores T, Roig E, Sanz G, Mont L et al. The significance of Q wave regression after transmural acute myoca