Marine n-3 polyumættede fedtsyrer og iskæmisk hjertesygdom

Lægerne Dyerberg & Bang fra Klinisk-kemisk Afdeling på Aalborg Sygehus fremsatte i 1978 den hypotese, at n-3 polyumættede fedtsyrer fra fisk kunne forebygge aterosklerose og trombose [1]. Til grund herfor lå en række undersøgelser af grønlandske fangere, hvor Bang & Dyerberg påviste, at fangerne havde en antiaterosklerotisk lipidprofil og en betydelig nedsat trombocytreaktivitet sammenlignet med syddanske kontrolpersoner. Dette tilskrev Bang & Dyerberg fangernes kost, der var baseret på især sæl og hval, med et meget stort indhold af n-3 polyumættede fedtsyrer. Deres observationer vakte international opsigt og var starten på et nyt forskningsområde, hvori man har fokuseret på, hvorvidt n-3 polyumættede fedtsyrer (også kaldet omega-3 polyumættede fedtsyrer eller fiskeolier) beskytter mod iskæmisk hjertesygdom.

n-3 fedtsyrer; biokemi og typer

Der findes to typer af n-3 polyumættede fedtsyrer [2]. Dels n-3 polyumættede fedtsyrer fra fisk, hvoraf de væsentligste er eikosapentaensyre (EPA) og dokosahexaensyre (DHA); dels α-linolensyre, der primært forekommer i planteolier. α-linolensyre indgår blandt andet i den såkaldte Middelhavskost, og visse undersøgelser tyder på en selvstændig betydning heraf, men α-linolensyre vil ikke blive omtalt yderligere.

Indholdet af marine n-3 polyumættede fedtsyrer er størst i fede fisk som sild, makrel og laks, der typisk indeholder 2-3 g n-3 polyumættede fedtsyrer pr. 100 g, mens mere magre fisk som eksempelvis torsk og rødspætte indeholder ca. 0,2 g n-3 polyumættede fedtsyrer pr. 100 g. Indholdet af n-3 polyumættede fedtsyrer i fisk afhænger af fangststed og fangsttidspunkt, og indholdet opgives noget varierende [2]. I de fleste vestlige lande ligger den gennemsnitlige indtagelse af marine n-3 polyumættede fedtsyrer på under 0,3 g pr. døgn.

Epidemiologiske fund

Efter Bang & Dyerbergs originale fund hos grønlandske fangere er der publiceret en lang række epidemiologiske undersøgelser fra alle verdensdele af effekten af fiskekonsum på manifestationer af iskæmisk hjertesygdom. I en metaanalyse fra 2004, hvori der indgik 228.864 personer, konkluderede man, at fiskekonsum i forhold til intet eller et yderst minimalt fiskeindtag var relateret til statistisk signifikante reduktioner i total og fatal iskæmisk hjertesygdom på henholdsvis 14% og 17% [3].

Dyreeksperimentelle studier

Effekten af n-3 polyumættede fedtsyrer på udvikling af trombose og aterosklerose er undersøgt i flere dyremodeller. Der har overordnet været en tendens til, at fisk/n-3 polyumættede fedtsyrer har haft en gunstig effekt, men fundene har ikke været entydige og synes også at afhænge af den anvendte model [4]. Derimod har n-3 polyumættede fedtsyrer reduceret risikoen for ventrikelflimren under iskæmi og reperfusion i dyremodeller [4].

Biokemiske effekter og mekanismer

Marine n-3 polyumættede fedtsyrer indbygges i celler og væv efter indtagelsen. Herfra frigives de efter aktivering og metaboliseres til thromboxan A3 i trombocytter og til leukotrien B5 i leukocytter. Disse produkter (eikosanoider) er mindre aktive end dem, der stammer fra en kost indeholdende de mere udbredte n-6 polyumættede fedtsyrer [2], der metaboliseres til proaggregratorisk og vasokonstriktivt thromboxan i trombocytter og til proinflammatorisk leukotrien B4 i leukocytter. Ved at øge kostens indhold af n-3 polyumættede fedtsyrer på bekostning af n-6 polyumættede fedtsyrer fås derved en relativ antiaggregatorisk og antiinflammatorisk effekt. En konsistent effekt efter indtagelse af marine n-3 polyumættede fedtsyrer er desuden et fald i plasmatriglycerider, hvilket primært er betinget af en nedsat produktion i leveren af very low density lipoproteins [2]. En øget indtagelse af n-3 polyumættede fedt-syrer til mere end 2 g pr. døgn (og gerne endnu højere) er derfor et reelt alternativ til behandling med fibrater, såfremt hypertriglyceridæmi ønskes farmakologisk behandlet. Udvalgte effekter af marine n-3 polyumættede fedtsyrer fremgår af Figur 1 . Disse effekter kan påvises ved indtagelse af 1-2 g daglig af n-3 polyumættede fedtsyrer og er generelt gunstigere, jo højere indtagelsen er.

En mulig væsentlig klinisk effekt af marine n-3 polyumættede fedtsyrer er en antiarytmisk effekt, en øgning af hjertefrekvensvariabilitet og en mulig nedsat risiko for pludselig hjertedød [5].

Publicerede kliniske studier

Hypotesen om en gunstig effekt af en øget indtagelse af marine n-3 polyumættede fedtsyrer hos patienter efter et akut myokardieinfarkt understøttes primært af resultaterne fra to kliniske interventionsstudier [6, 7]. Studierne er gennemgået detaljeret andetsteds [5], men i det britiske Diet and Reinfarction Trial (DART) var der blandt 2.033 mænd randomiseret til indtagelse af fed fisk to gange ugentlig i to år en reduktion i død af iskæmisk hjertesygdom på 29%, mens der ingen effekt var på forekomst af akut myokardieinfarkt [6]. Indtagelsen af marine n-3 polyumættede fedtsyrer i DART-studiet var formentlig 0,5-1 g pr. døgn. I et stort italiensk studie (GISSI-Prevenzione) blev 11.324 patienter efter et myokardieinfarkt i tillæg til moderne post-myokardieinfarktbehandling randomiseret til en fiskeoliekapsel (0,85 g n-3 polyumættede fedtsyrer), 300 mg vitamin E, kombinationen af disse to eller ingenting daglig i treethalvt år [7]. I de to grupper, der fik fiskeolie, var der en reduktion i død fra iskæmisk hjertesygdom på 15-20% og en 45% reduktion i pludselig hjertedød. I et nyt studie af forfatterne bag DART - og med et tilsvarende design som det første DART-studie - var der blandt 3.114 mænd under 70 år med stabil angina pectoris og tilrådet indtagelse af fed fisk en grænsesignifikant overdødelighed af iskæmisk hjertesygdom og en signifikant øget forekomst af pludselig hjertedød efter 3-9 års opfølgning [8]. Resultaterne kan ikke negligeres, men der har været rejst betydelige metodologiske indvendinger mod studiet [9]. Dette studie er en væsentlig årsag til, at man i et Cochrane-review publiceret i 2004 [10] forholdt sig relativt kritisk til en øget indtagelse af marine n-3 PUFA med henblik på at reducere forekomsten af iskæmisk hjertesygdom. Resultaterne fra øvrige kliniske interventionsstudier er blevet gennemgået for nyligt [5]. Det skal her blot fremhæves, at disse omfatter fundet af en nedsat risiko for restenose i venøse grafter efter koronar bypassoperation efter et kosttilskud med fiskeolie; en ændring af sammensætningen af aterosklerotiske carotisplaks (færre makrofager og tykkere fibrøs kappe) hos patienter, der blev behandlet med carotisendarterektomi og forud herfor givet n-3 polyumættede fedtsyrer; flere studiers f und at indtagelse af n-3 polyumættede fedtsyrer nedsætter risikoen for pludselig hjertedød, og desuden et studie, der viste at intravenøst givet n-3 polyumættede fedtsyrer (en ny administrationsform af n-3 polyumættede fedtsyrer) var i stand til at forhindre ventrikulær takykardi hos 5 af 7 patienter under elektrofysiologisk testning.

Konklusion og aktuelle studier

Resultater fra epidemiologiske studier, dyreeksperimentelle undersøgelser og in vitro-undersøgelser samt fra studier af effekter af marine n-3 polyumættede fedtsyrer på risikofaktorer for iskæmisk hjertesygdom støtter hypotesen om en gunstig effekt af n-3 polyumættede fedtsyrer på iskæmisk hjertesygdom. Hypotesen understøttes i et vist omfang af fundene fra de hidtidigt publicerede kliniske studier, men flere data fra store veldesignede og velgennemførte studier med mennesker vil som fremført i Cochrane-analysen være velkomne.

Resultater fra en række væsentlige kliniske studier med marine n-3 polyumættede fedtsyrer forventes at foreligge i løbet af 2005. Disse omfatter mindst fire studier med undersøgelse af risikoen for maligne ventrikulære arytmier hos patienter med en implanteret arytmibrydende pacemaker; et stort japansk studie omfattende 15.000 personer uden hjerte-kar-sygdom, men med moderat dyslipidæmi randomiseret til behandling i fem år med et statin eller statin + n-3 polyumættede fedtsyrer og et dansk multicenterstudie, hvori man undersøger effekten af et kosttilskud med fiskeolie på kardiovaskulære endepunkter hos patienter, der har dokumenteret hjerte-kar-sygdom og er i kronisk hæmodialyse.

Herudover indgår n-3 polyumættede fedtsyrer i et igangværende stort GISSI-studie af patienter med hjerteinsufficiens; i et primært præventionsstudie ligeledes i GISSI-regi og i mindst tre studier, hvori n-3 PUFA hos patienter med type 2-diabetes mellitus undersøges.

På det foreliggende anbefales det, at patienter med isk-æmisk hjertesygdom spiser fisk mindst to gange om ugen og opnår en ugentlig indtagelse af marine n-3 polyumættede fedtsyrer på ca. 7 g. Ved utilstrækkeligt fiskekonsum må fiskeoliekapsler overvejes, og dette tilrådes af undertegnede til patienter med iskæmisk hjertesygdom. Disse anbefalinger falder i tråd med anbefalinger fra såvel American Heart Association [2], Hjerteforeningen og Ernæringsrådet.

Den forskning, der blev sat i gang af danske læger for mere end 30 år siden, er således stadig levende og aktuel.

Erik Berg Schmid t, Lipidklinikken, Kardiologisk Afdeling, Aalborg Sygehus. DK-9100 Aalborg.

E-mail: ebs@dadlnet.dk

Antaget: 27. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

Artiklen er skrevet på basis af forfatterens professortiltrædelsesforelæsning for at belyse aktive frontlinjeforskningsområder i Danmark.