Medfødt immunitet, autoimmunitet og autoinflammation

For 100 år siden introducerede den tyske immunolog og nobelpristager Paul Ehrlich begrebet horror autotoxicus for tilstande, hvor immunsystemet reagerer specifikt mod egne vævskomponenter, self. Ehrlich mente, at en sådan tilstand var uforenelig med livets beståen, men senere forskning modbeviste dette med påvisningen af autoantistoffer hos levende om end ofte sygdomsramte personer [1]. Formuleringen af klonselektionsteorien for godt 50 år siden af amerikaneren David B. Talmage og to andre nobelpristagere, australieren Frank Macfarlane Burnet og danskeren Niels K. Jerne , bidrog til forståelsen af antistofdannelse og self/nonself -diskrimination som biologisk fænomen [2].

Den daværende viden om self/nonself -diskrimination hidrørte overvejende fra analyser af det erhvervede eller adaptive immunsystems funktioner, men immunsystemet består også af det medfødte/innate eller naturlige immunsystem, og de senere års erkendelse af dettes betydning også for self/nonself -diskrimination kan revolutionere forståelsen af mange sygdomme [3]. I Tabel 1 gives en skematisk oversigt over disse to dele af menneskets immunsystem.

AUTOIMMUNITET

I dag forbinder de fleste begrebet autoimmunitet med defekt(er) i det erhvervede immunsystem, hvorved T- og/eller B-lymfocytter reagerer med autoantigener, hvilket resulterer i autoimmunsygdom. Mange mener nu, at denne opfattelse er forenklet. For eksempel er nogle autoimmunsygdomme ikke associeret til særlige vævstyper eller til T- eller B-celle-autoreaktivitet, hvilket er forventeligt, hvis adaptiv immunitet er af patogenetisk betydning. Nogle patienter mangler f.eks. autoantistoffer, som regnes for at være af patogenetisk betydning hos andre med klinisk set samme sygdom. Eksempelvis er det ikke alle med diagnosen reumatoid artritis, som har autoantistof mod immunglobulin G (reumafaktor) eller mod filaggrin og keratin (anti-cyklisk citrullinerede peptid-antistoffer), og anti-glykan autoantistof ses kun hos nogle patienter med Crohns sygdom. Vigtigst er det dog, at ideen om autotolerans, dvs. at immunsystemet normalt ikke kan aktiveres af self , også er kommet i søgelyset, blandt andet ved at såkaldte naturlige autoantistoffer kan påvises mod dusinvis self -antigener hos næsten alle individer tilsyneladende uden patofysiologiske konsekvenser [4].

Den amerikanske immunolog Charles A. Janeway påpegede i 1989 betydningen af det medfødte immunsystem, også når det drejer sig om det erhvervede immunsystems T- og B-celle-funktioner [5]. Kort fortalt mente han, at immunsystemets reaktivitet beror på to signaler: Det ene signal stammer fra det medfødte systems pattern-recognition receptors (PRR), som udvikledes for et par mia. år siden til at skelne mellem »infektiøst nonself " og »noninfektiøst self « [6]. Det andet signal opstod først for 500 mio. år siden med det erhvervede/adaptive immunsystems evne til at rearrangere gensegmenter i lymfocytter, hvorved klonalt fordelte T- og B-celle-receptorer opstod; de sidste også kaldet antistoffer (Tabel 1). Dette »nye« system fungerer som en forfinet overbygning på det oprindelige immunsystem og med en funktionalitet, som i vid udstrækning beror på og styres af det »gamle« system. Ifølge Janeway er det f.eks. det »gamle« immunsystem, som signalerer til lymfocytter, om et givet antigen er associeret til en mikroorganisme eller ej.

DANGER-SIGNALER OG AUTOIMMUNITET

I 1994 fremkom amerikaneren Polly C.E. Matzinger med en udbygning af disse ideer [7]. Den flamboyante immunolog (hun er »uddannet« som Playboy bunny , barservitrice, snedker og jazzmusiker og har publiceret med sin hund som medforfatter) postulerede, at den drivende kraft i immunsystemet ikke er fremmede antigener, men danger -signaler. Ideen er, at virus, bakterier og andre patogener forårsager vævsskade, og at de beskadigede eller stressede celler og væv udsender alarmsignaler, som aktiverer det medfødte immunsystems fagocytter og dendritceller. Disse kan derpå som antigenpræsenterende celler føre aktiveringen videre til det erhvervede immunsystems T- og B-celler.

Ifølge Matzinger er et centralt punkt, at i det mindste visse danger -signaler er beslægtede med de mikrobielle strukturer, som genkendes af det medfødte systems PRR [8]. Hvor visse PRR genkender de såkaldte pathogen-associated molecular patterns (PAMP) på mikrober, genkender (andre?) PRR molekylære strukturer i og fra stressede eller beskadigede/døende værtsceller kaldet danger-associated molecular patterns (DAMP) (Tabel 1 og Figur 1 ) [9]. Derved fungerer immunsystemet som et net af celler og signalmolekyler, herunder celler, som ikke normalt regnes for at tilhøre immunsystemet. Immunitet hos mennesket er med andre ord en langt mere kompleks funktion end hidtil antaget, hvor begrebet opfattedes som et samspil mellem et limiteret sæt af specifikt reagerende T- og B-celler og antigenpræsenterende celler.

AUTOIMMUNSYGDOMME

Immunsygdomme generelt er karateriseret ved patogenetisk involvering af en/flere af immunsystemets komponenter. En undergruppe af disse er autoimmunsygdommene, hvor hypotesen hidtil har været, at dysregulering af det erhvervede immunsystem giver anledning til specifik lymfocytreaktivitet mod self med vævsbeskadigelse til følge [10].

Problemet med ovenstående koncept er, at den blotte tilstedeværelse af autoreaktive T- og/eller B-celler og autoantistoffer ikke er tilstrækkeligt bevis for disses patogenetiske betydning ved en given sygdom, ej heller selv om dele af sygdommenes patologi kan eftergøres af autoreaktive T-celler eller autoantistoffer i dyremodeller [11]. Autoantistoffer kan også være et epifænomen inddraget i ledsagesymptomer uden nødvendigvis at have ætiologisk betydning. Sådanne antistoffer kan tænkes at opstå, når beskadigede eller stressede celler eksponerer immunsystemet for self -komponenter, som ikke er tilgængelige på eller i normale intakte celler, f.eks. nukleoproteiner og RNA- og DNA-fragmenter. Sådanne nukleinsyreholdige komponenter fra self kan ifølge Matzinger som DAMP aktivere PRR og sekundært T- og B-celler til autoantistofproduktion, akkurat som nonself virale og bakterielle nukleoproteiner samt RNA- og DNA-fragmenter kan udløse antistofproduktion. Uanset om sådanne autoantistoffer giver symptomer eller ej, er det ikke den immunologiske autoreaktivitet, som initierer de patogene processer, og det er på den baggrund tvivlsomt, om begrebet autoimmunsygdom er en dækkende betegnelse for lidelser, som primært opstår på basis af cellebeskadigelse og DAMP-induceret T- og B-cellereaktivitet. Distinktionen er klinisk betydningsfuld, fordi forebyggelse og helbredelse af komplekse sygdomme kræver indsigt i ætiologi og tidlig patofysiologi. Intervention mod efterfølgende sygdomsprocesser vil ofte vise sig at være ineffektiv eller alene symptomdæmpende.

AUTOINFLAMMATORISKE SYGDOMME

Som følge af ovennævnte konceptuelle vanskeligheder og erkendelse af at visse tidligere benævnte autoimmunsygdomme er karakteriseret ved inflammation uden primær involvering af specifikt reaktive T- og B-celler/autoantistoffer, er der i de seneste år fremkommet et nyt koncept: autoinflammatoriske sygdomme [12, 13]. Disse lidelser opstår på basis af dysregulering i det fylogenetisk set gamle medfødte immunsystem. De vigtigste patogenetiske komponenter er her PRR, cytokiner, cytokinreceptorer og komplementfaktorer (Figur 1).

Oprindeligt blev benævnelsen »autoinflammatorisk sygdom« forbeholdt en gruppe sjældne og ofte arvelige lidelser, der er præget af tilsyneladende uprovokeret inflammation og uden påviselig T- og B-celle autoreaktivitet (autoantistoffer). Dertil hørte sygdomme med mutationer i genet for tumornekrosefaktor-receptor 1, kaldet TNF-receptor-associerede periodiske syndromer (TRAPS) [12]. Andre periodiske febersyndromer uden påviselig relation til TNF-receptorer blev også inkluderet, herunder sygdomme med defekter i et protein, pyrin, som især forekommer i fagocytter. Crohns sygdom med mutationer i genet CARD15/NOD2 , som også udtrykkes i fagocytter, blev ligeledes inkluderet, selvom der her er påviselige autoantistoffer hos nogle patienter.

Med tydeliggørelsen af sammenhængen mellem det medfødte immunsystem og inflammatorisk sygdom finder flere det på tide at udvide begrebet autoinflammatorisk sygdom til at inkludere lidelser præget af abnormt øget inflammation, der er medieret af celler og molekyler, som tilhører det medfødte immunsystem - også selv om der kan påvises autoreaktive T- og/eller B-celler [13]. Perspektivet er væsentligt, fordi dysregulering af det medfødte immunsystem snarere end fremkomsten af autoreaktive T- og B-celler/autoantistoffer kan være det primære ved en række sygdomme, som hidtil har været opfattet som autoimmunt betingede. En diskussion af dette kan ses i [14].

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Klaus Bendtzen , Institut for Inflammationsforskning, Finsencentret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø. E-mail: klausben@me.com

Antaget: 15. april 2011

Først på nettet: 13. juni 2011

Interessekonflikter: ingen