Medicinske nyheder

Patienter med malignt melanom og BRAF-mutation har forlænget overlevelse med vemurafenib

> N Engl J Med

I et randomiseret fase 3-studie vises det, at vemurafenib forøger overordnet og progressionsfri overlevelse for patienter med tidligere ubehandlet kutant malignt melanom og en særlig mutation i BRAF-genet. BRAF fører til aktivering gennem mitogenaktiveret protein-kinaser (MAPK)-signalkaskaden, men kan hæmmes af vemurafenib.

Vemurafenib (960 mg oralt to gange dagligt) sammenlignes med dacarbazin (1.000 mg/m2 givet intravenøst hver tredje dag) hos 675 patienter med BRAF V600E-mutation og tidligere ubehandlet ikkeresektabelt melanom i stadium IIIC eller IV. Dacarbazin er det eneste kemoterapeutikum, der er godkendt af den amerikanske Food and Drug Administration til metastaseret melanom. Opgørelse af resultater var planlagt som en foreløbig analyse efter 98 dødsfald og som endelig analyse efter 196 dødsfald.

Overordnet overlevelse var 84% i vemurafenibgruppen mod 64% i dacarbazingruppen. Vemurafenib var associeret med en relativ reduktion i risiko for død på 63% og en risikoreduktion på 74% for enten død eller sygdomsprogression sammenlignet med dacarbazin (p < 0,001 for begge). Efter den foreløbige analyse anbefalede sikkerhedsmonitoreringsenheden skift fra dacarbazin til vemurafenib.

Responsrate var 48% for vemurafenib og 5% for dacarbazin. Hyppige bivirkninger ved vemurafenib var artralgi, udslæt, træthed, alopeci, hudcancer, keratoakantom, kvalme og diare, og 38% af patienterne behøvede dosisnedsættelse pga. toksiske effekter.

Paul B. Chapman et al fra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, står bag studiet fra New England Journal of Medicine, og de foreslår udvikling af fremtidige kombinationsbehandlinger.

Lars Bastholt, Onkologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, kommenterer: »Det er virkelig spændende nyt for de 50% af melanompatienterne, som har denne mutation. Vi har hidtil haft begrænsede behandlingsmuligheder, der kunne forlænge disse patienters liv«.

Interessekonflikter: Lars Bastholt har modtaget honorar for deltagelse i Advisory Boards for Roche, Merck, Astra Zeneca og Genzyme inden for det seneste år.

Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011;364:2507-16.

Genetiske markører giver rationel basis for nødvendig excisionsrand ved levermetastaser

> CLIN CANCER RES

At definere tilstrækkelige resektionsmarginer ved levermetastaser er essentielt for at optimere den kirurgiske teknik. »Resektionsmarginer kan evalueres ved en kombination af histopatologi og genetiske analyser«, ifølge forfatterne fra Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, der står bag et studie publiceret i Clinical Cancer Research. De finder, at: »Muteret tumorspecifikt DNA kan findes ud over de ved mikroskopi synlige tumormarginer, men aldrig længere væk end 4 mm«.

I studiet har de evalueret 88 prøver fra tumormarginer fra 12 patienter, der havde metastaseret coloncancer og hver havde undergået partiel hepatektomi af 1-6 levermetastaser. Punktbiopsier blev taget 4, 8, 12 og 16 mm fra tumorgrænsen, og DNA fra disse blev analyseret med en sensitiv polymerasekædereaktionsbaseret teknik (BEAMing), hvor der blev undersøgt for mutationer af generne KRAS, PIK3CA, APC og TP53, som var fundet i den korresponderende tumor.

Der var tumorspecifikt muteret DNA i omgivende levervæv i fem ud af 88 prøver, og de lå alle inden for 4 mm af tumorgrænsen. Biopsier, der var 8 mm væk fra den makroskopisk synlige margin havde ikke detekterbart muteret tumor-DNA, og der var ikke -synlige maligne celler ved mikroskopi. Der var ikke association til, hvorvidt tumor radiologisk responderede på kemoterapi.

Niels Marcussen, Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, kommenterer: »Metoden kan benyttes til at finde en sikker resektionsafstand, formentlig for diverse solide tumorer, men den er indtil videre ikke anvendelig som supplerende undersøgelse i forbindelse med operation med frysesnit«.

Holdhoff M, Schmidt K, Diehl F et al. Detection of tumor DNA at the margins of colorectal cancer liver metastasis. Clin Cancer Res 2011;17:3551-7.

Ved mistanke om lungecancer efter screening er PET + ny CT bedst

> THORAX

I et studie fra tidsskriftet Thorax ses det, at PET og volumenfordoblingstid vurderet ved CT (VDT) uafhængigt af hinanden kan prædiktere lungecancer. »Vi vil anbefale, at der, når der ses en nodulus, hvor det ikke kan vurderes, om den er benign eller malign i lungecancerscreening, anvendes en kombination af PET og VDT«, skriver Haseem Ashraf et al fra Røntgenafdelingen på Gentofte Hospital. »Undersøgelserne supplerer hinanden, og der opnås en bedre sensitivitet«.

I studiet Danish Lung Cancer Screening Trial blev der inkluderet både kvinder og mænd, der var i alderen 50-70 år og havde røget over 20 pakkeår. Deltagere med ubestemmelige noduli blev henvist til en ny skanning efter tre måneder forudgået af en PET, hvor noduli blev kategoriseret fra sandsynligt benigne til maligne (grad I-IV). På den anden CT blev der med særligt software målt VDT.

I alt 54 noduli indgik, og prævalensen af lungecancer var 37%, verificeret ved biopsi eller to års opfølgning. I en multivariatmodel var både PET og VDT signifikant associeret med lungecancer (oddsratio hhv. 2,63 og 2,69). Sensitivitet og specificitet var ens for PET og VDT, henholdsvis 71% og 91%. Ved en kombination af PET og VDT sås der en sensitivitet på 90% og en specificitet på 82%.

Carsten Thomsen, Radiologisk Klinik, Rigshospitalet, kommenterer: »Undersøgelsen viser, at PET har en rolle til udredning af uafklarede små noduli fundet på screenings-CT, og kombineres PET med VDT, kan sensitiviteten øges, men specificiteten falder, forfatterne er dog reserverede over for at tage konsekvensen af malignitetsmistanke, når PET og VDT peger i hver sin retning, pga. risikoen ved lungekirurgi. Hos denne nye, om end mindre restgruppe anbefales enten lungebiopsi eller tæt opfølgning med CT«.

Ashraf H, Dirksen A, Loft A et al. Combined use of positron emission tomography and volume doubling time in lung cancer screening with low-dose CT scanning. Thorax 2011;66:315-9.

Ældre med diabetes har ofte asymptomatisk perifer arteriel sygdom

> EUR J INT MED

Prævalensen af aterosklerose på ankelniveau (perifer arteriel sygdom (PAD)) er høj i populationen af ældre med diabetes.

Dette har Carlos Escobar et al, Hospital Infanta Sofia, Madrid, Spanien, vist i et multicenter studie fra European Journal of Internal Medicine. Forfatterne anfører: »Det er vist, at patienter med PAD har en høj risiko for bl.a. hjerte- og karrelateret død, men en signifikant andel af patienter med PAD er asymptomatiske«.

I tværsnitsstudiet blev der inkluderet patienter, der var over 70 år og havde diabetes (n = 1.462). Patienterne blev rekrutteret fra bl.a. karkirurgiske, intern medicinske og endokrinologiske ambulatorier. Patienter med PAD defineredes som patienter, der tidligere havde fået revaskularisation eller amputation pga. iskæmi eller et patologisk ankel-brakial-index (ABI).

De hyppigste hjerte- og karrelaterede risikofaktorer hos diabetespatienterne var hypertension (80,4%) og PAD (60,6%). Hvis der blev målt ABI, steg an delen med PAD til 71,0%.

Prædiktorer for patologisk ABI var at være mand, ryger, have dyslipidæmi, familiær disposition til tidlig hjerte-kar-sygdom, stillesiddende arbejde, diabetesrelaterede komplikationer og hjerte- og cerebrovaskulær sygdom. Kontrol med risikofaktorer var lav, og sås at være endnu lavere blandt patienter med PAD. For eksempel var blodtryk ikke inden for målet for 22,5% af patienterne med PAD mod 12,7% af den generelle studiepopulation.

Niels Bækgaard, Karkirurgisk Klinik, Rigshospitalet, kommenterer: »Artiklen bekræfter det forsatte behov for identifikation af PAD hos den stadigt mere aldrende diabetiske befolkning. Pga. den perifere neuropati kan ABI hjælpe til screening for PAD for at iværksætte risikofaktorregulerende behandling, hvorimod enhver tilstand med sår skal ses omgående af karkirurger«.

Escobar C, Blanes I, Ruiz A et al. Prevalence and clinical profile and management of peripheral arterial disease in elderly patients with diabetes. Eur J Int Med 2011;22:275-81.