Medikamentel behandling af fedme

Dokumentation fra længerevarende randomiserede kliniske undersøgelser (RCT) for klinisk betydende vægttab på 3-5 kg og acceptable bivirkninger findes for sibutramin (Reductil)og orlistat (Xenical), hvorfor disse kan anvendes til behandling af fedme i op til hhv. et år og fire år. Dette synes også at gælde for rimonabant (Acomplia), som forventes godkendt i 2005/2006. Indtil der foreligger RCT med morbiditets- og mortalitetsdata, eksisterer der ingen absolutte indikationer for anvendelse af lægemidler til behandling af fedme.

Ugeskr Læger 2006;168(2):163-7

I denne oversigtsartikel gennemgås medikamentel behandling af fedme, dels registrerede lægemidler, dels lægemidler, der skønnes at have potentiale til at blive registreret inden for nogle år. Der vil desuden være en kort omtale af andre udvalgte lægemidler.

Metode

Forfatternes tidligere artikler [1-5], nyere internationale metaanalyser og oversigtsartikler [6-11], et Cochrane-review [12] samt en PubMed-søgning pr. maj 2005 efter randomiserede kliniske placebokontrollerede undersøgelser (RCT) af farmakologisk behandling af overvægt og fedme ligger til grund for denne oversigtsartikel.

Registrerede lægemidler

Aktuelt er orlistat, sibutramin og amfepramon godkendt af Lægemiddelstyrelsen i Danmark til behandling af fedme (body mass index (BMI) > 30 kg/m2 ) eller overvægt med komplikationer (BMI > 27 kg/m2 ) [13].

Orlistat

Orlistat (Xenical)virker lokalt i gastro-intestinal-kanalen, hvor det medfører en specifik hæmning af gastro- og pancreaslipaserne og dermed hæmmer spaltning af triglycerid. Derved fremkaldes en grad af fedtmalabsorption. 120 mg orlistat indtages i en kapsel til de tre hovedmåltider [13]. For at nedsætte bivirkningerne anbefales samtidig en hypokalorisk, fedtbegrænset diæt (< 30% af energiindtagelse svarende til ca. 70 g fedt ved en diæt på 8,4 MJ/dag).

I et nyere Cochrane-review [12] og en metaanalyse [6] over RCT-vægttabsstudier af mindst et års varighed fandt man, at orlistat i forhold til placebo medførte et ekstra vægttab på 2,7 kg eller 2,9% af legemsvægten. 12% flere af de patienter, der blev behandlet med orlistat, end dem, der fik placebo, opnåede vægttab på mindst 10%. Frafaldet var højt, i gennemsnit 33%, det var højere i USA end i Europa.

Behandling med orlistat i forhold til placebo medførte også en yderligere reduktion af taljeomfanget på 1-3 cm, et fald i totalkolesterol på 0,33 mmol/l, et fald i lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterol på 0,27 mmol/l samt en reduktion i systolisk og diastolisk blodtryk på 1,8 mmHg og 1,6 mmHg. I enkelte RCT fandt man ligeledes sammenholdt med placebo, en større reduktion i fasteblodglukoseværdierne på 0,1-1,3 mmol/l og i glykeret hæmoglobin (HbA1c ) på 0,2%. Tilsvarende resultater blev fundet i vægtvedligeholdelsesstudierne [12].

Bivirkningerne er hovedsageligt gastrointestinale i form af partiel fækal inkontinens med olieagtige udslip, flatulens, imperiøs afføringstrang, steatoré og øget afføringshyppighed (10-27% vs. 1-7% hos placebobehandlede patienter). Bivirkningerne aftog ved længere tids behandling. Orlistat nedsætter optagelsen af fedtopløselige vitaminer, og afhængigt af kostens lødighed kan der være behov for et vitamin-mineral-tilskud.

I et nyligt publiceret svensk dobbeltblindet placebokontrolleret fireårigt interventionsstudie (XENDOS) kunne det endvidere vises, at behandling med orlistat i tillæg til livsstils-ændringer reducerede risikoen for udvikling af type 2-diabetes med 37% i forhold til livsstilsændringer alene. For patienter med nedsat glukosetolerance var reduktionen på 52% [14]. Vægttabet i den behandlede gruppe var større og blev opnået hos flere patienter end i placebogruppen (hhv. 6,9 kg mod 4,1 kg efter fire år).

Sibutramin

Sibutramin (Reductil) virker i centralnervesystemet, hvor det hæmmer genoptagelsen af serotonin og noradrenalin og dermed nedsætter appetitten og øger termogenesen. I Danmark anbefales en startdosis af sibutramin på 10 mg en gang daglig, dosis kan evt. øges til 15 mg en gang daglig ved manglende effekt [13].

I det nylige Cochrane-review [12] og en metaanalyse [6] over RCT-vægttabsstudier af mindst et års varighed fandt man, at personer behandlet med sibutramin (15 mg daglig) opnåede et 4,3 kg større vægttab end personer behandlet med placebo. Vægttab på mindst 5% og 10% blev opnået af henholdsvis 43% og 15% flere i den sibutraminbehandlede gruppe end i placebogruppen. Sibutraminbehandling medførte i forhold til placebo en reduktion i taljeomfang på 5 cm, en stigning i højdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol på 0,09 mmol/l og fald i triglycerid på 0,21 mmol/l. Der fandtes ingen ændring i totalkolesterol, LDL-kolesterol eller blodglukose sammenlignet med hos personer, der fik placebo. I vægttabsvedligeholdelsesstudier [6, 12] opnåede personer behandlet med sibutramin op til 20 mg daglig et 4,0-6,2 kg større vægttab og en 3,7 cm større reduktion i taljeomfang end personer, der fik placebo. De sibutraminbehandlede opnåede ligeledes en stigning i HDL-kolesterol på 0,13 mmol/l sammenlignet med dem, der fik placebo. Der var i øvrigt ingen forskel i lipidparametre eller metaboliske parametre i de to grupper.

Bivirkninger: Sammenlignet med placebo øger sibutramin efter et halvt års behandling det systoliske blodtryk (BT) med 1,9 mmHg, det diastoliske BT med 1,4 mmHg og pulsen med fem slag pr. min. Effekten afhænger af vægttabet. BT-kontrol hver 14. dag i de første måneder af behandlingen er nødvendig. Sibutramin skal seponeres, hvis blodtrykket stiger mere end 10 mmHg, eller pulsen stiger mere end ti slag pr. min, hvilket ses hos 1-3% af patienterne. Desuden er sympatikus-inducerede bivirkninger i form af søvnbesvær, kvalme, tør mund og obstipation hyppigere (7-20%) hos sibutramin-behandlede end hos, dem der fik placebo.

Den langsigtede effekt af sibutramin undersøges i SCOUT, hvor 9.000 overvægtige personer med type 2-diabetes og/eller hjerte-kar-sygdom ud over kost og motionsvejledning randomiseres til placebo eller 10 mg sibutramin daglig i op til fem år.

Amfepramon

Amfepramon (Regenon) er et centralvirkende adrenergt anoreksikum, som er registreret til behandling af adipo sitas med væsentlige medicinske gener [13]. Der foreligger ikke randomiserede placebokontrollerede interventionsundersøgelser af længere varighed, og lægemidlet kan ikke anbefales til behandling af svær overvægt [2].

Enkelttilskud til medikamentel behandling af fedme

I Danmark ydes der enkelttilskud til behandling af fedme med orlistat og sibutramin efter ansøgning til Lægemiddelstyrelsen [15] (Tabel 1 ). Ansøgning kan først ske, efter at behandling er forsøgt, idet vægttabets størrelse efter mindst fire ugers behandling skal fremgå af ansøgningen. Kriterierne for enkelt-tilskud for orlistat og sibutramin er forskellige, betinget af den tilgrundliggende dokumentation. Kriterierne for enkelttilskud til orlistat blev lempet i september 2004, idet kravet om, at en energireduceret kostomlægning alene skulle have medført et vægttab på mindst 2,5 kg i løbet af en periode på fire sammenhængende uger inden behandling med orlistat blev påbegyndt, udgik.

Potentielle nye lægemidler
Rimonabant

Rimonabant (Acomplia) er en selektiv endocannabinoid-receptor (CB1)-antagonist. Stoffet, som er testet i flere fase III-studier, virker ved at blokere den endogene cannabinoidbinding til neuronale CB1-receptorer. Man er længere fremme med klinisk afprøvning af rimonabant end af andre CB1-antagonister. Stoffet har også et potentiale som hjælp til rygeafvænning, da det endocannabinoide system indgår i kroppens repons på tobaksafhængighed, og rimonabant ser ud til at modvirke vægtøgning i forbindelse med rygeophør, men de pågældende RCT er ikke publiceret endnu.

Rimonabant er testet i hhv. et amerikansk og et europæiske rimonabant in obesity (RIO)-RCT [16]. Inklusionskriterierne var BMI > 30 kg/m2 eller BMI > 27 kg/m2 i kombination med dyslipidædemi, hypertension eller begge. Deltagerne blev i begge studier randomiseret til et års behandling med en hypokalorisk diæt med en reduktion på 600 kcal/daglig, i kombination med placebo, 5 mg eller 20 mg rimonabant en gang daglig. Det primære effektresultat i det europæiske studie var vægttab på hhv. 3,4 kg og 6,6 kg ved rimonabant 5 mg og 20 mg mod 1,8 kg i placebogruppen. 20 mg rimonabant medførte et vægttab på mindst 5% og mindst 10% hos hhv. 32% og 20% flere patienter end i placebogruppen. 20 mg rimonabant medførte en signifikant øgning i HDL-kolesterol og en større reduktion i taljeomkreds, triglycerider, insulinresistens og antal patienter med metabolisk syndrom. Kun omkring halvdelen af den gunstige effekt på triglycerider og HDL-kolesterol kunne angiveligt forklares ved vægttabet, hvorimod den forventede gavnlige effekt af vægttab på LDL-kolesterol udeblev, hvilket tyder på, at rimonabant har vægtuafhængige virkninger på disse risikofaktorer. Bivirkningerne i form af svimmelhed, kvalme og diare var initiale, reversible og hyppigst i 20 mg-gruppen. Godkendelse og efterfølgende markedsføring af rimonabant forventes i 2005/2006.

Cetilistat

Cetilistat er en lipasehæmmer, som i fase I-studier har øget den fækale fedtekskretion i samme grad som orlistat. Bivirkningerne i form af flatulens med fæcesafgang og fækal inkontinens har været mindre med cetilistat end med orlistat. Effekten af hhv. placebo, 60 mg, 120 mg og 240 mg cetilistat tre gange daglig i kombination med en hypokalorisk diæt er undersøgt i et endnu ikke offentliggjort randomiseret, placebokontrolleret, 12 ugers europæisk multicenterstudie med ca. 370 adipøse nondiabetiske patienter. For tiden afvikles et fase II-multicenterstudie med type 2-diabetes-patienter i metforminbehandling. Lancering af cetilistat forventes ikke at ske før 2008.

Glukagonlignende peptid 1

Glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) er et peptidhormon, som frigives fra den distale ileum og er et posttranslatorisk spaltningsprodukt af præproglukagon. GLP-1 nedsætter ventrikeltømningshastigheden og stimulerer den postabsorptive deponering af næringsstofferne. GLP-1 er et inkretinhormon, der stimulerer den fødeinducerende insulin-sekretion og ved en direkte effekt på centralnervesystemet fremkalder mæthed [4, 10, 11]. I infusionsstudier med mennesker har man fundet, at mæthedsfornemmelsen under et måltid øges af GLP-1, og at den spontane fødeindtagelse reduceres. Den hyppigste bivirkning i forbindelse med GLP-1 er kvalme. GLP-1 skal gives parenteralt og bliver hurtigt metaboliseret af enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV), hvilket har vanskeliggjort klinisk brug af GLP-1. GLP-1-derivaterne Liraglutid og CJC-1131 er bundet til albumin og er resistente over for den hurtige metabolisering. Dette gælder også for GLP-1-receptoragonisten exendin-4 (Exanatide), som er isoleret fra spytkirtler fra et firben. Med disse tre stoffer er det muligt at sikre en høj steady state -koncentration af GLP-1-aktivitet ved en eller flere daglige subkutane injektioner [11, 12]. Der er desuden udviklet inhibitorer af DPP-IV (hhv. Vildagliptin, Sitagliptin og Saxa-gliptin), som kan indtages peroralt, og som også sikrer en høj steady state -koncentration af GLP-1-aktivitet [11].

Der er udført kliniske fase III-forsøg med injektion af exendin-4, 5 μg eller 10 μg, to gange daglig, og lægemiddelstyrelsen i USA har netop godkendt exendin-4 (Byetta) til behandling af type 2-diabetes [11]. I flere kliniske kontrollerede studier med overvægtige type 2-diabetikerer det fundet, at GLP-1-derivatet Liraglutide i lave doser, som ikke giver vægttab, effektivt sænker fasteblodglukose og hgbA1c [4, 17]. Højere doser ser ud til at bevirke nogle kilos vægttab, men det er endnu uklart, hvor stort potentialet er for ikkediabetiske, overvægtige patienter.

Andre lægemidler

I USA har den amerikanske lægemiddelsstyrelse (Food and Drug Administration, FDA), ud over orlistat og sibutramin godkendt sympatomimetikaerne phentermin og diethylpropion som lægemidler mod overvægt. De supprimerer begge appetitten og medfører et vægttab i forhold til placebo på hhv. 3,6 kg efter seks måneder (phentermin) og 3,0 kg efter 12 måneder (diethylpropion) [6]. På grund af kardiovaskulære bivirkninger og et misbrugspotentiale kan disse præparater ikke anbefales til længerevarende behandling af overvægt [8].

Bupropion (Zyban) er i Danmark registeret som hjælpemiddel til rygeophør. I en metaanalyse med tre undersøgelser af effekten af bupropion på vægttab, var det gennemsnitlige vægttab efter 6-12 måneder 2,8 kg højere i bupropiongruppen end i placebogruppen [6].

Topimarat (Topimax) er registeret til brug ved epilepsi, og i undersøgelser er der registreret vægttab ved behandling af overvægtige med topimarat. På grund af centrale bivirkninger er undersøgelser af langtidsvirkningen af topimarat på vægttab blevet afbrudt, og firmaet har stoppet udvikling af topimarat som lægemiddel mod overvægt [5]. Zonisamid er et andet epilepsimiddel, som nedsætter appetitten, og i en enkelt korttidsundersøgelse er der fundet vægttab hos overvægtige [6].

Fluoxetin, en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor, er i Danmark registreret til behandling af depression, obsessiv-kompulsiv sygdom og bulimia nervosa [13]. Ved depression gives 20 mg daglig. En metaanalyse med overvægtige behandlet med 60 mg fluoxetin daglig viste et gennemsnitlig vægttab efter 12 måneder på 3,2 kg i forhold til placebo, om end der er stor forskel på resultaterne i forskellige studier [6, 7].

Leptin er et hormon, der produceres af fedtceller. Behandling med leptin medfører vægttab hos mennesker med den meget sjældne tilstand leptinmangel. Behandling med leptin ved almindelig fedme har derimod været skuffende, og leptin er ikke længere i klinisk udvikling som lægemiddel mod overvægt [9]. Ciliær neurotrofisk faktor (Axokine), som har leptinlignende effekter, synes i tidlige kliniske undersøgelser med mennesker at medføre vægttab [7, 9].

Derudover undersøges for tiden bl.a. centralt virkende stoffer, der virker på serotoninreceptorerne 5HT1b og 5HT2c, melanocortin 4-receptoren, neuropeptid Y-receptorerne (Y1 og Y5), perifert virkende β3-adrenoreceptor-agonister samt gastrointestinalhormoner som kolecystokinin, peptid YY 3-36, ghrelin og det neuroendokrine hormon amylin (Pramlintid) [7, 9].

Diskussion

Det ideelle lægemiddel til behandling af overvægt medfører tab af alt overskydende fedt uden at skade muskler eller indre organer. Lægemidlet nedsætter risikofaktorer for sygdom, morbiditet og mortalitet som følge af vægttab - uden af have bivirkninger, som øger morbiditet og mortalitet eller forringer livskvaliteten. Optimalt er lægemidlet uafhængigt af samtidig livsstilsintervention. Da fedme er en kronisk tilstand, skal lægemidlet kunne gives kronisk, uden risiko.

De lægemidler, der aktuelt er til rådighed til behandling af fedme, medfører kun moderate vægttab på 3-5 kg, de er forbundet med bivirkninger, og langtidseffekterne kendes ikke. Mange potentielle lægemidler har vist lovende vægttab, men den kliniske udvikling har måttet stoppes pga. ufavorabel virkning-bivirknings-ratio. Selv lægemidler, som er blevet godkendt, er efterfølgende blevet trukket tilbage pga. mistanke om bivirkninger (f.eks. Isomerid og Letigen). Lægemiddelsstyrelserne i EU og USA ønsker derfor langtids-RCT af lægemidler til behandling af overvægt med morbiditets- og mortalitetsdata [18, 19]. Er det moderate vægttab på 3-5 kg, som der i gennemsnit fremkaldes ved behandling med orlistat og sibutramin, klinisk relevant? Ja, i høj grad! I flere undersøgelser er det fundet, at mindre vægttab på netop 3-5 kg har en betragtelig gunstig effekt på kardiovaskulære risikofaktorer og en helbredsfremmende effekt, især vedrørende type 2-diabetes [2]. Intensiv livsstilsintervention med diæt og motion til overvægtige med nedsat glukosetolerans medførte et vægttab på 7% og en reduktion på 60% i incidens af type 2-diabetes over tre år [20]. Behandling med orlistat over fire år gav et ekstra vægttab på ca. 3 kg mere end ved placebo, samt en reduktion i incidens af diabetes på 37% i forhold til placebo [14].

Nogle taber sig betydelig mere end 3-5 kg, men det er først muligt at sige hvem efter et behandlingsforsøg.

Der mangler undersøgelser, der kan afgøre, om et lægemiddel skal foretrækkes i forhold til et andet i behandlingen af fedme, ligesom der mangler undersøgelser af kombinationer af lægemidler og behandlingstiltag. Der mangler ligeledes langtids-RCT med morbiditet og mortalitet som effektmål.

Ole Lander Svendsen , Endokrinologisk Sektion, Intern Medi-cinsk Klinik I, H:S Bispebjerg Hospital, DK-2400 København NV.
E-mail: ols01@bbh.hosp.dk

Antaget: 22. august 2005

Interessekonflikter: Ole Lander Svendsen : Er medlem af advisory board, Rimonabant, national koordinator for IDEA-undersøgelsen, har modtaget honorar for foredrag og fået finansieret kongresdeltagelse af Sanofi-Aventis. Han er principal investigator i SCOUT-undersøgelsen og har modtaget honorar for foredrag samt fået finansieret kongresdeltagelse af Abbott.

Søren Toubro : Er medlem af advisory board, Sanofi-Aventis, national koordinator for SCOUT-undersøgelsen, Abbott, og national koordinator for ALT962 i Type 2 Diabetes, Alizyme.

Leif Breum : Har fået finansieret kongresdeltagelse af Sanofi-Aventis.

Jens Meldgaard Bruun : Har fået finansieret kongresdeltagelse af Abbott og Roche.

Arne Astrup : Lønnet skribent for Helse, Netdoktor, Ekstra Bladet og The Lancet. Medlem af advisory boards for en række fødevare- og medicinalvirksomheder: Arla, European Almond Advisory Board, Proctor & Gamble, Johnson & Johnson Research Institute, ISIS, Nordic Biotech A/S, 7TM Pharma, Novo og modtager foredragshonorarer fra en bred vifte af danske og udenlandske fødevareproducenter.

1. Astrup A. Treatment of obesity. I: Ferrannini E, Zimmet PZ, DeFronzo RA et al, red. International Textbook of Diabetes Mellitus, 3rd Edition. Chichester: John Wiley and Sons, 2004. http://www.mrw.interscience.wiley.com/itdm/articles/d0508/frame.html /okt 2003.
2. Svendsen OL, Heitmann BL, Mikkelsen KL et al. Fedme i Danmark. Ugeskr Læger 2001;163(suppl 8).
3. Svendsen OL. Farmakologisk behandling af fedme. Ugeskr Læger 2004;166: 3814-7.
4. Verdich C, Flint A, Gutzwiller J-P et al A meta-analysis of the effect of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide on ad libitum energy intake in humans. J Clin Endocrin Metab 2001;86:4382-9.
5. Astrup A, Toubro S. Topiramate: a new potential pharmacological treatment for obesity. Obes Res 2004;12 suppl;167S-173S.
6. Li Z, Maglione M, Tu W et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med 2005;142:532-46.
7. Snow V, Barry P, Fitterman N et al. Pharmacologic and surgical management of obesity in primary care: a clinical practice guideline from the american college of physicians. Ann Intern Med 2005;142:525-31.
8. Wilding J. Clinical evaluation of anti-obesity drugs. Curr Drug Targets 2004; 5:325-32.
9. Bays HE. Current and investigational antiobesity agents and obesity ther-apeutic treatment targets. Obes Res 2004:12:1197-211.
10. Nauck MA, Meier JJ. Glucagon-like peptide 1 and its derivatives in the treatment of diabetes. Regulatory Peptides 2005;128:135-48.
11. Holst JJ. Treatment of type 2 diabetes mellitus with agonists of the GLP-1 receptor or DPP-IV inhibitors. Expert Opin Emerg Drugs 2004:9:155-66.
12. Padwal R, Li SK, Lau DCW. Long-term pharmacotherapy for obesity and overweight (Cochrane Review) I: The Cochrane Library, Issue 1, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
13. Lægemiddelkataloget. www.lk-online.dk /maj 2005.
14. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS). Diabet Care 2004;27:155-61.
15. Lægemiddelstyrelsens hjemmeside. http://www.laegemiddelstyrelsen.dk > læger > tilskudssystemet > kriterier for enkelttilskud > hhv Xenical el Reductil mod fedme /aug. 2005.
16. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet. 2005;365:1389-97.
17. Madsbad S, Schmitz O, Ranstam J et al. Improved g