Medikamentel behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning

Kvalme og opkastning anses af patienterne for at være to af de værste bivirkninger i forbindelse med kemoterapi. I denne oversigtsartikel vurderes udviklingen af antiemetika de seneste 12 år med fokus på neurokinin (NK) 1 -receptorantagonisten, aprepitant, og den nye serotonin (5-HT) 3 -receptorantagonist, palonosetron. Evidensbaserede anbefalinger for profylakse af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning gives. Antiemetika er effektive til forebyggelse af opkastninger, men har mindre effekt på kvalme. Undersøgelser med potentielle nye antiemetika såsom olanzapin og ghrelin afventes derfor med spænding.

Trods markant forbedring i behandlingen af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning, anser patienterne disse bivirkninger for at være de værste i forbindelse med kemoterapi [1]. Emnet er senest beskrevet i Ugeskriftet i 1994 [2]. Her gennemgås den betydelige udvikling, der har fundet sted siden da.

Metode

Søgning i PubMed (serotonin antagonist, ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron, neurokinin antagonist, aprepitant, corticosteroids, dexamethasone, methylprednisolone, dopamine antagonist, metopimazine, metoclopramide, domperidone, haloperidol ) og (nausea or vomiting ). Kun randomiserede undersøgelser og oversigtsartikler vedrørende evidensbaserede kliniske retningslinjer er vægtet.

Patofysiologi

De vigtigste transmittere for kemoterapiinduceret kvalme og opkastning er serotonin, substans P og dopamin. Virkningen af antiemetika skyldes antagonisme af f.eks. serotonin (5-HT)3 -, neurokinin (NK)1 - og dopamin (D)2 -receptorer. Udvikling af nye antiemetika har ført til revurdering af patofysiologien, og man taler i dag om den serotoninsensitive fase (0-8-16 timer), den substans P-sensitive fase (8-120 timer), den dopaminsensitive fase (12-120 timer) og den steroidsensitive fase (0-120 timer) efter start af kemoterapi [3, 4]. Ved hjælp af positronemissionstomografi er det muligt at beregne den plasmakoncentration af et antiemetikum, der medfører binding af det optimale antal receptorer i forhold til effekt [5].

Evidensbaserede kliniske retningslinjer

Flere videnskabelige selskaber har udarbejdet kliniske retningslinjer for behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning [6-9]. De mest omfattende er udgivet af Multinational Association of Supportive Care in Cancer [6, 7] og af American Society of Clinical Oncology [8], mens European Society for Medical Oncology har udgivet Minimum Clinical Recommendations [9].

Faktorer af betydning for kemoterapiinduceret kvalme og opkastning

Kemoterapiinduceret kvalme og opkastning inddeles i akut-, sen- og forventningskvalme og opkastning, der opstår i første døgn, i dagene efter og i dagene før kemoterapi [2]. En række faktorer influerer på risikoen for kemoterapiinduceret kvalme og opkastning.

Patientrelaterede faktorer

De stærkeste er køn (kvinder er mere disponerede end mænd), alder (yngre er mere disponerede end ældre) og tidligere kemoterapi med opkastning. Patienter med et stort alkoholforbrug har mindre risiko end patienter med et lille alkoholforbrug [2].

Cytostatikas emetogene potentiale

Cytostatikas emetogene potentiale afhænger af cytostatikum og dosis samt af, om der anvendes stoffer i kombination. Der er lavet talrige graderinger af cytostatikas emetogene potentiale. Fælles for dem er, at de kun siger noget om risikoen for at kaste op, kun vurderer første serie kemoterapi, og at det emetogene potentiale kun angives for enkelte stoffer, ikke for kombinationer. Tabel 1 angiver det emetogene potentiale for de hyppigst anvendte cytostatika.

Antiemetika

De vigtigste antiemetika er serotoninantagonister, kortikosteroider og neurokininantagonister, mens dopaminantagonister primært bruges ved svigt af de andre. Antihistaminer og antikolinergika har ingen sikker effekt ved kemoterapiinduceret kvalme og opkastning. Benzodiazepiner har i få undersøgelser haft effekt ved forventningskvalme.

Dopaminantagonister

Dopaminantagonister omfatter metopimazin, prochlorperazin, metoclopramid, domperidon og haloperidol. Doseringen er 3-4 gange i døgnet. Dopaminantagonister har kun beskeden effekt givet som eneste profylakse ved kemoterapiinduceret kvalme og opkastning, men metopimazin er i randomiserede undersøgelser vist at øge effekten af serotoninantagonister [4, 10]. Doserne er ofte højere ved behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning end ved andre former for kvalme og opkastning. Den mindste effektive orale dosis af metoclopramid er 30 mg (0,5 mg/kg) og af metopimazin 15 mg. Der foreligger ikke sammenlignende undersøgelser.

Serotoninantagonister

Der findes flere end 20 serotoninantagonister, hvoraf ondansetron, granisetron og tropisetron er markedsført i Danmark. Palonosetron bliver markedsført i Danmark i 2006. En dosis før kemoterapi dækker patienten i første døgn og peroral (p.o.) administration er lige så effektivt som intravenøs (i.v.) (palonosetron findes kun til i.v. brug) [8]. Serotoninantagonister er basisstof ved behandling af akut kvalme og opkastning udløst af højemetogen og moderat emetogen kemoterapi. Effekten ved sen kvalme og opkastning er beskeden og i kliniske retningslinjer anbefales kun serotoninantagonister i det første døgn [7]. Der er publiceret flere end 50 sammenlignende undersøgelser mellem serotoninantagonister uden fund af væsentlige kliniske forskelle med palonosetron som en mulig undtagelse. Forskelle i omsætningen via cytokrom P450 (CYP450) kan dog i sjældne tilfælde gøre en forskel. Ondansetron og tropisetron, der primært metaboliseres via CYP2D6, har mindre effekt på kemoterapiinduceret kvalme og opkastning hos patienter, der karakteriseres som ultrarapid metabolizers via 2D6 [11]. Til disse få patienter kan i stedet anvendes granisetron, der omsættes via 3A4-systemet.

Palonosetron har ca. 100 gange højere affinitet for 5-HT3 -receptorer og længere halveringstid (40 timer vs. 4-9 timer) en d de andre serotoninantagonister. I to randomiserede, dobbeltblinde undersøgelser sammenlignede man palonosetron 0,25 mg givet i.v. og 0,75 mg givet i.v. med henholdsvis ondansetron 32 mg givet i.v. [12] og dolasetron 100 mg givet i.v. [13]; alle givet som en dosis før kemoterapi (Tabel 2 ). Palonosetron var lige så effektiv som dolasetron og bedre end ondansetron i behandlingen af akut kvalme og opkastning fra moderat emetogen kemoterapi og bedre end både dolasetron og ondansetron mod sen kvalme og opkastning [12, 13]. I en tredje undersøgelse (Tabel 2) var palonosetron lige så effektiv som ondansetron i behandlingen af akut kvalme og opkastning fra højemetogen kemoterapi [14]. Undersøgelserne har flere svagheder. De inkluderede både kemoterapinaive patienter og patienter, der tidligere havde fået kemoterapi, anvendte non inferiority- design, og den evidensbaserede behandling ville have nødvendiggjort tillæg af steroid, hvilket kun var kun tilfældet hos henholdsvis 0% [12], 5% [13] og 67% [14]. Undersøgelserne var ikke designet med henblik på at undersøge sen kvalme og opkastning. Palonosetron har således potentielle fordele, men der mangler undersøgelser udført i henhold til rekommandationerne i de kliniske retningslinjer, før det med sikkerhed kan afgøres, om palonosetron har kliniske fordele sammenlignet med andre serotoninantagonister [7, 15].

Kortikosteroider

Kortikosteroiders virkningsmekanisme er ukendt, og der er ikke påvist forskel i effekt eller toksicitet mellem de forskellige steroider [2]. I to undersøgelser har man fastlagt dosis af dexamethason i første døgn efter kemoterapi [16, 17]. I den første undersøgelse sammenlignede man en serotoninantagonist plus dexamethason 20 mg, 12 mg, 8 mg eller 4 mg givet i.v. før cisplatinbaseret kemoterapi [16] og fandt, at 20 mg var signifikant bedre end 8 mg og 4 mg. I den anden var en serotoninantagonist plus 8 mg eller 24 mg dexamethason lige effektivt til patienter, der fik moderat emetogen kemoterapi [17]. Dexamethason anbefales i behandling af akut kvalme og opkastning ved både moderat emetogen og højemetogen kemoterapi [9, 15, 18]. Ved sen kvalme og opkastning fra moderat emetogen kemoterapi, kan dexamethason anvendes som enkeltstof [19], mens en kombination med NK1 -receptor-antagonisten aprepitant anbefales ved behandling af sen kvalme og opkastning fra højemetogen kemoterapi [9, 15]. Andre kortikosteroider kan erstatte dexamethason i ækvipotente doser. For at undgå myalgier og tilbagekomst af opkastninger anbefaler mange aftrapning over to dage [20].

Neurokininantagonister

Substans P blev opdaget i 1931, men først oprenset og sekventeret i 1971. Substans P er ligand for NK1 -receptorer, der bl.a. er lokaliseret i tarmen, area postrema og nucleus tractus solitarius, områder, der indgår i den emetiske refleks. Neurokininantagonister virker kun centralt, hvorfor den kliniske forskning af neurokininantagonisterne først kom i gang, da non-peptidet CP 96,345 med høj affinitet for centrale NK1 -receptorer blev udviklet i 1991.

Neurokininantagonister har, i modsætning til serotoninantagonister, et bredt antiemetisk spektrum i dyremodeller. Der er påvist effekt på opkastninger udløst af kemoterapi, stråleterapi, morfin, kobbersulfat, ipecacuanha, loperamid, apomorfin og transportsyge [21]. Det »humane spektrum« er smallere og aprepitant er kun godkendt til kemoterapiinduceret kvalme og opkastning, mens undersøgelser af effekten ved postoperativ kvalme og opkastning er i gang.

En lang række neurokininantagonister har været inkluderet i fase I- og fase II-undersøgelser. Det første kliniske studie blev publiceret i 1997 [22], men kun aprepitant er godkendt til behandling af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning.

Der er ingen publicerede fase I-undersøgelser med aprepitant. I Tabel 3 ses randomiserede fase II-undersøgelser med neurokininantagonister [23-28], herunder dem [24-28], hvori man har undersøgt effekten af aprepitant (eller prodrug ) ved cisplatininduceret kvalme og opkastning. Undersøgelserne afklarede flere problemstillinger, men efterlod også ubesvarede spørgsmål. I tre undersøgelser sammenlignede man en neurokininantagonist med en serotoninantagonist mod akut kvalme og opkastning fra cisplatin [24, 26, 27]. Patienter i behandling med en neurokininantagonist klarede sig dårligere end patienter, der fik serotoninantagonistbaseret antiemetika. Resultaterne af tre undersøgelser [25, 27, 28] viste, at tillæg af aprepitant til standardbehandling med serotoninantagonist plus dexamethason bevirkede signifikant færre opkastninger i første døgn. Aprepitant kan altså ikke erstatte en serotoninantagonist i første døgn efter kemoterapi, men bevirker en signifikant øgning af effekten af serotoninantagonist plus dexamethason. Resultaterne af alle seks undersøgelser viste, at en neurokininantagonist har effekt på antallet af opkastninger dag 2-5. I en af undersøgelserne fandt man ingen forskel i effekt dag 2-5 hos patienter, der fik henholdsvis en dags og fem dages behandling med aprepitant [25]. I løbet af fase II blev det klart, at aprepitant pga. interaktion via CYP3A4 øger biotilgængeligheden af oral dexamethason. Dosis af oral dexamethason blev derfor reduceret til 50-60% i fase III-undersøgelsernes aprepitantarm [28].

I to fase III-undersøgelser med identisk design (Tabel 4 ), randomiserede man tilsammen 1.099 patienter, der skulle påbegynde behandling med cisplatinbaseret kemoterapi [29, 30]. I undersøgelserne sammenlignede man ondansetron 32 mg givet i.v. plus dexamethason 20 mg givet p.o. dag et, efterfulgt af dexamethason 8 mg × 2 givet p.o. dag 2-4 med ondansetron 32 mg givet i.v. plus dexamethason 12 mg givet p.o plus aprepitant 125 mg givet p.o. dag et, efterfulgt af dexamethason 8 mg givet p.o. dag 2-4 plus aprepitant 80 mg givet p.o. dag 2-3. I begge undersøgelser bevirkede aprepitant en ca. 20% øgning i antallet af patienter uden opkastninger og uden behov for yderligere antiemetika (CR) i de første fem døgn (62,7% vs. 43,3%, p < 0,001 [29] og 72,7% vs. 52,3%, p < 0,001 [30]). I den ene undersøgelse [29] bevirkede tillæg af aprepitant tillige en 10% statistisk signifikant øgning i antallet af patienter uden kvalme dag 1-5 (48,8% vs. 38,8%, p < 0,05). Der var ingen signifikante forskelle i bivirkninger.

I en fase III-undersøgelse [31] med 857 patienter i behandling med moderat emetogen kemoterapi (99% fik et anthracyclin plus cyclophosphamid) sammenlignedes den antiemetiske effekt af ondansetron 8 mg × 2 givet p.o. plus dexamethason 20 mg × 1 givet p.o. dag et, efterfulgt af ondansetron 8 mg × 2 givet p.o. dag 2-3 med ondansetron 8 mg × 2 givet p.o. plus dexamethason 12 mg × 1 givet p.o. plus aprepitant 125 mg × 1 givet p.o. dag et, efterfulgt af aprepitant 80 mg × 1 givet p.o. dag 2-3. Der fandtes en 9% øgning af CR i de første fem døgn hos patienter, der fik aprepitant (51% vs. 42%, p = 0,015), mens forskellen i antallet af patienter, der ikke kastede op dag 1-5 var 17% (76% vs. 59%, p< 0,001). Der fandtes ingen signifikant forskel med hensyn til kvalme.

I de omtalte undersøgelse beskrives forløbet efter første serie kemoterapi. Det er velkendt, at effekten af antiemetika aftager med antallet af serier [ 32]. Det er derfor væsentligt at følge effekten af nye antiemetika gennem hele behandlingen. I en af fase II-undersøgelserne [28] og i fase III-undersøgelserne blev patienterne fulgt over 4-6 serier. Konklusionen var: 1) De signifikante forskelle, der fandtes i serie 1, blev fastholdt og i visse tilfælde øget gennem resten af forløbet, 2) med de aprepitantbaserede regimener var man i højere grad end med standardbehandlingen i stand til at fastholde effekten gennem 4-6 serier kemoterapi, og 3) der blev ikke set kumulativ toksicitet [33-35].

Bivirkninger og potentielle interaktioner
Dopmaninantagonister

Forskelle i bivirkninger skyldes formentlig forskel i binding til receptorer. Alle stofferne fraset domperidon og metopimazin giver risiko for ekstrapyramidale bivirkninger. Påvirkning af mave-tarm-kanalen varierer, således at domperidon og metoclopramid øger peristaltikken, metopimazin forsinker ventrikeltømningen, mens haloperidol er uden indflydelse på motiliteten. Metoclopramid er derfor velegnet til ældre (mindre risiko for ekstrapyramidale bivirkninger) og patienter med obstipation, hvor metopimazin er at foretrække hos yngre (mindre risiko for ortostatisk hypotension, der er dosislimiterende bivirkning) samt patienter med diare [36].

Serotoninantagonister

Hovedpine og obstipation ses hos 10%. Obstipation skyldes øgning af colontransittiden. Forandringer i elektrokardiogrammet er en klasseeffekt, specielt forlængelse af QTC -intervallet, men udløser yderst sjældent symptomer. Teoretisk set er der risiko for interaktioner med de selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI), og nedsat effekt af ondansetron er beskrevet ved samtidig brug af fluoxetin [36].

Kortikosteroider

Søvnløshed, eufori, flushing, og faryngeal eller perineal kløe er hyppigste bivirkninger ved korttidsbrug. Søvnløshed undgås ved at dosere om morgenen og tidlig eftermiddag. Steroider nedsætter effekten af insulin og orale antidiabetika pga. antagonisteffekt på glukosemetabolismen [36].

Neurokininantagonister

I fase II observeredes signifikant mere diare hos de patienter, der blev behandlet med aprepitant, men uden tillæg af serotoninantagonister, end hos de patienter, der ikke blev behandlet med aprepitant [24, 26, 27]. En stærkt medvirkende årsag var formentlig, at patienterne i kontrolarmen fik en serotoninantagonist, der giver obstipation. I fase III, hvor alle patienter, der fik aprepitant, tillige blev behandlet med en serotoninantagonist, var frekvensen af diare ikke øget [29-31].

I en fase II-undersøgelse [28] var der signifikant flere infektioner og episoder med febril neutropeni. I fase III, hvor patienterne fik lavere dosis af aprepitant og steroid, blev der ikke observeret øget risiko. En mulig undtagelse var patienter i behandling med vinorelbin, hvor en tendens til flere luftvejsinfektioner blev observeret, men det drejer sig om meget få data. Aprepitant metaboliseres primært via CYP3A4 med mindre bidrag af CYP1A2 og CYP2C19. Det betyder en række potentielle interaktionsrisici. Den værst tænkelige interaktion vil være med cytostatika, der metaboliseres via CYP3A4, f.eks. taxaner.

I en randomiseret, overkrydset undersøgelse med 11 patienter fandtes ingen effekt af aprepitant på toksicitet eller farmakokinetik af docetaxel [37]. Aprepitant hæmmer metabolismen af intravenøse og orale steroider. Det anbefales derfor at reducere dosis af disse med henholdsvis 25% og 50% ved samtidig administration af aprepitant [36]. Der synes ikke at være klinisk relevante interaktioner med serotoninantagonister. For en detaljeret gennemgang henvises til [36].

Medikamentel antiemetisk behandling

Ved kombination af cytostatika med forskelligt emetogent potentiale (Tabel 1) anvendes anbefalingerne for det mest emetogene. Rekommandationerne gælder første serie kemoterapi til patienter, der behandles på en dag [9]. Ved svigt af den foreslåede antiemetiske profylakse behandles efterfølgende som svarende til næste emetogene gruppe.

Minimal risiko (< 10 %): Rutinemæssig profylakse anbefales ikke.

Lav risiko (10-30%): Et steroid i lille dosis (f.eks. prednisolon 25-50 mg × 1) anbefales før kemoterapi, alternativt en serotoninantagonist eller en dopaminantagonist. Rutinemæssig profylakse mod sen kvalme og opkastning anbefales ikke.

Moderat risiko (30-90%): En kombination af en serotoninantagonist og et steroid anbefales i det første døgn. Hvis der er risiko for sen kvalme og opkastning (gælder sjældent de orale cytostatika) anbefales et steroid i dagene efter. Er der kontraindikationer, foreslås en serotoninantagonist. Til patienter, der får et anthracyclin plus cyclophosphamid, anbefales en kombination af aprepitant (125 mg × 1 givet p.o.), en serotoninantagonist og et steroid i første døgn. Til behandling af sen kvalme og opkastning anbefales enten aprepitant 80 mg × 1 givet p.o. eller et steroid dag 2-3.

Høj risiko (> 90%): I det første døgn anbefales en kombination af aprepitant, en serotoninantagonist og et steroid. Til behandling af sen kvalme og opkastning anbefales en kombination af aprepitant dag 2-3 og et steroid dag 2-3 (evt. 4).

Særlige problemstillinger: Orale cytostatika er de mindst emetogene i deres gruppe og giver som regel kun kvalme og opkastning på behandlingsdage. Ved kontinuerlig behandling som med imatinib gives antiemetika ved behov. Til patienter, der får kemoterapi over 3-5 dage, anbefales, at man på dage med kemoterapi behandler profylaktisk som mod akut kvalme og opkastning og i de efterfølgende 1-2 dage som mod sen kvalme og opkastning [9]. Patienter, der kaster op trods relevant antiemetisk profylakse, udgør et akut problem, men er også vanskelige at tilbyde effektive antiemetika ved efterfølgende kemoterapi. Undersøgelser har vist, at tillæg af et antiemetikum med en anden virkningsmekanisme end de tidligere anvendte øger effekten hos disse patienter [38].

Nye behandlingsmuligheder

Behandler man patienter i henhold til rekommandationerne, vil de fleste undgå opkastninger, specielt i de første serier kemoterapi. Kvalme og appetitløshed er derfor i dag de største problemer [1]. Der er således behov for antiemetika med særlig effekt på kvalme.

Potentielt nye antiemetika kunne være gabapentin og olanzapin [39]. I en fase II-undersøgelse fik patienter i kemoterapi granisetron og dexamethason dag 1, dexamethason dag 2-4 og olanzapin startende to dage før kemoterapi og til fem dage efter. Af de ti patienter, der fik højemetogen kemoterapi, var 100% uden opkastninger på dagen for kemoterapi og 80% de første fem dage. Af de 20 patienter, der fik moderat emetogen kemoterapi, var 100% uden opkastninger på dagen for kemoterapi og 85% de første fem dage. Ingen patienter i højemetogen kemoterapi havde kvalme, mens 85% af patienter i moderat emetogen kemoterapi var uden akut kvalme og 65% var uden kvalme de første fem dage [39].

Ghrelin er et peptid, der udskilles fra ventrikelmucosa som svar på diverse stimuli. Ghrelin øger tarmmotiliteten, beskytter ventrikelmucosa mod f.eks. etanol og stimulerer appetitten. I en dyremodel kunne ghrelin reducere antallet af opkastninger efter indgift af cisplatin [40]. Resultatet af yderligere undersøgelser med såvel olanzapin som ghrelin afventes.

Summary

Medical treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting

Ugeskr Læ