Medikamentel behandling af obsessiv-kompulsiv tilstand hos børn/unge

Obsessiv-kompulsiv tilstand (OCD) er en hyppig lidelse. Førstevalgsfarmakologisk behandling omfatter selektive serotoningenoptagelseshæmmere, hvor valget afhænger af bivirkninger. Ved remission anbefales fortsat behandling i mindst et år. Ved kun partiel eller manglende effekt kan forstærkende behandling med atypiske antipsykotika forsøges. Kun få studier har undersøgt effekt og bivirkninger ved børn/unge. Formålet med artiklen er at give et overblik over den aktuelle viden om medikamentel behandling af børn/unge med OCD.

Obsessiv kompulsiv tilstand (OCD) er en heterogen lidelse med en hyppighed på 1-2%. OCD er karakteriseret ved gentagne, uønskede tanker og repetitive, ritualistiske adfærdsmønstre. OCD debuterer ofte i den tidlige skolealder, og op mod 50% af de voksne patienter har oplevet tvangssymptomer før det fyldte 18. år [1]. De hyppigste tvangstanker omfatter angst for bakterier/forurening samt for at gøre skade på sig selv/andre. De hyppigste tvangshandlinger omfatter vaskeritualer, gentagelsesadfærd samt checking-adfærd, berøring og tællen. På grund af den tidlige debut samt den høje forekomst af andre psykiatriske lidelser kan OCD have stor indflydelse på den sociale og personlighedsmæssige udvikling af børn/unge.

Medikamentel behandling er en af behandlingsmulighederne ved OCD hos børn/unge. OCD er dog en heterogen lidelse mht. effekten af såvel terapeutisk som medikamentel behandling [2]. Med henblik på bedre at forstå baggrunden for denne heterogenitet har man i mange studier forsøgt at identificere homogene subgrupper [2-4].

I den aktuelle artikel gennemgås evidensen for medikamentel behandling af OCD hos børn/unge.

Materiale og metoder

Der er søgt i PubMed med følgende kombinationer: OCD OR obsessive compulsive disorder AND (medication OR psychopharmacological treatment) Limit: randomised controlled studies (RCT), metaanalysis, reviews, all child. De engelsksprogede oversigtsartikler, der blev fundet ved søgningen, er gennemgået (Tabel 1 ).

Resultater

I OCD Expert Consensus Guidelines [5] anbefales kognitiv adfærdsterapi (CBT) som førstevalgsbehandling for alle præpubertetsbørn med primær OCD og for alle unge med mild til moderat OCD. Ved sværere former for OCD eller ved manglende behandlingsrespons kan suppleres med medikamentel behandling, hvor førstevalget er selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) [6]. Flere SSRI'er er tilgængelige i Danmark, men kun sertralin og fluvoxamin er indregistreret til behandling af børn/unge med OCD (henholdsvis ned til seksårsalderen og fra otteårsalderen, Lægemiddelstyrelsen Danmark) (Tabel 2 ).

Dokumentation af effekten af antidepressiva

Få metaanalyser er foretaget på børn/unge med OCD. I en metaanalyse fra 2003 [7] analyseredes 12 placebokontrollerede randomiserede studier, der omfattede behandling med fire forskellige SSRI (paroxitin, fluoxetin, fluvoxamin, sertralin) og clomipramin. Metaanalysen viste en signifikant positiv effekt af den medikamentelle behandling sammenlignet med placebo, hvor den samlede effekt var moderat. Effekten af de fire forskellige SSRI'er var sammenlignelig, mens clomipramin fremstod som overlegen. Visse svagheder ved studierne blev beskrevet herunder eksklusionskriterierne, som omfattede børn/unge med depression, bipolær lidelse, psykose, Tourettes syndrom, autisme, spiseforstyrrelse, attention deficit and hyperkinetic disorder (ADHD) og misbrug. Samlet vurderede man, at metaanalysens resultater pegede på en væsentlig rolle for SSRI i behandlingen af OCD hos børn/unge, hvor valget af præparat skulle afgøres af bivirkningsprofilen samt de farmakokinetiske forhold, herunder risikoen for lægemiddelinteraktion. Selv om clomipramin i effekt var overlegen, anbefalede man pga. bivirkninger ikke dette præparat som førstevalg, men alene til meget svære og behandlingsresistente tilfælde.

I en litteraturgennemgang beskriver Hammerness PG et al [8], at resultaterne fra 19 randomiserede og kontrollerede kliniske undersøgelser bekræfter effekten af SSRI såvel i korttidsbehandling som over længere tid, herunder en vedvarende effekt over 12 måneder.

I de senere år har der været gjort forsøg på at opdele den heterogene OCD-lidelse i mere homogene undergrupper. Opdelingen er sket ud fra symptompræsentation, komorbiditet og debutalder. De mest konstante fund i undersøgelser hos børn/unge er, at eksternaliserede komorbiditet herunder ADHD, adfærdsforstyrrelser og tics medfører en dårligere effekt af SSRI-behandling og muligvis også en højere risiko for tilbagefald [9, 10]. I en litteraturgennemgang fra 2008 [11] konkluderes, at køn, alder, varighed, sværhedsgraden ved baseline og komorbide internaliserende symptomer (angst, depression) ikke har signifikant betydning for effekten af SSRI, hvorimod komorbide tics og eksternaliserende symptomer bevirker mindre effekt. Tilsvarende har March et al [12] vist, at tics reducerer effekten af sertralin, men ikke af CBT. Specifikke OCD-symptomer, herunder samlemani, har hos voksne været associeret med et dårligere behandlingsrespons på SSRI [13]. Et tilsvarende dårligere respons er set hos børn [14]. Desuden synes tidlig debutalder associeret med et dårligere respons på medikamentel behandling [2].

dokumentationen for de enkelte stoffer
Clomipramin

Clomipramin er et tricyklisk antidepressivum. DeVeaugh-Geiss et al [15] har sammenlignet effekten af clomipramin (n = 31) og placebo (n = 29) hos børn/unge med OCD. Efter otte uger så man en signifikant symptomreduktion målt på Children's Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS)-score (37%) i clomipramingruppen sammenlignet med placebo (8%). Efter et år var clomipramin fortsat effektiv. Ulloa et al [16] undersøgte i en gruppe af børn (n = 15) og voksne (n = 13) betydningen af debutalder for effekten af clomipramin. I sammenlignelige doser pr. kilo pr. dag var clomipramin effektiv til at reducere OCD-sværhedsgrad og til at bedre den psykosociale funktion. Effekten var størst hos voksne, hvor der også fandtes flere bivirkninger. Konklusionen var, at der er væsentlige forskelle i effekt og bivirkningsprofil afhængig af debutalder. I en sammenligning af CBT (n = 12) og clomipramin (n = 10) fandt de Haan et al [17], at begge behandlinger havde en signifikant effekt, idet effekten dog var størst ved CBT (vurderet ved CY-BOCS ), men ens vurderet ved Leyton Obsessional Inventory-Child Version (LOI-CV). Kombinationsbehandling med clomipramin og SSRI viste en effekt, der persisterede i 5-22 måneder efter opstart [18]. Bivirkninger blev beskrevet hos fem af syv patienter, hyppigst i form af kardiovaskulære bivirkninger, herunder forlængelse af QTc-interval og takykardi. Kombinationsbehandling var mere effektiv end monoterapi, men indebar flere og alvorlige bivirkninger. I andre studier på voksne har man ikke sikkert kunnet påvise en signifikant forskel i effekt mellem clomipramin og SSRI [19].

Selektive serotoningenoptagelseshæmmere
Sertralin

I et studie fra 1998 [20] undersøgte March et al sikkerheden og effekten af sertralin hos børn/unge med OCD. Studiet var et randomiseret og dobbeltblindet placebo-kontrolleret studie med deltagelse af 107 børn (6-12 år) og 80 unge (13-17 år). Den maksimale dosis var 200 mg/dag, og den samlede behandlingsvarighed var 12 uger. Man fandt, at børn/unge, der blev behandlet med sertralin, opnåede en signifikant bedring sammenlignet med placebo, hvor effekten viste sig efter tredje uge og var vedvarende gennem studieperioden. Generelt var sertralin veltolereret, og der var ingen forandringer i laboratoriefund eller elektrokardiogram. Konklusionen var, at sertralin er en effektiv korttidsbehandling.

I et randomiseret kontrolleret studie [19], der omfattede 112 patienter (7-17 år) med primær OCD og en CYBOCS-score på > 15, sammenlignedes effekten af sertralin, CBT, kombinationsbehandling og placebo. Effektmålet var CY-BOCS-score vurderet over 12 uger. Effekten af aktiv behandling var signifikant for alle tre behandlinger sammenlignet med placebo. Klinisk remission blev beskrevet hos 53,6% ved kombineret behandling, 39,3% ved CBT og 21,4% ved sertralin, hvilket pegede på en signifikant positiv effekt af kombinationsbehandlingen samt en relativ overlegenhed af CBT over sertralin. I studiet var børn med komorbide psykiatriske lidelser ikke ekskluderet.

I et åbent studie fra 2006 [21] blev børn/unge (6-18 år, n = 43) behandlet med sertralin. Blodkoncentrationen af sertralin og N-desmethylsertralin samt bivirkningerne blev vurderet. Samlet fandt man, at langtidsbehandlingen af OCD med sertralin i doser op til 200 mg/dag resulterede i blodkoncentrationer svarende til voksne, samt at patienterne opnåede klinisk effekt over de 24 ugers behandling. Remissionsraten hos børn (6-12 år, n = 72) og unge (13-18 år, n = 65), der først havde deltaget i et 12-ugers dobbeltblindet og placebokontrolleret studie og herefter modtog sertralin i yderligere 52 uger, blev beskrevet i studier fra henholdsvis 2001 og 2003 [22, 23]. Remissionsraten var 55%, og partiel remission blev opnået af 31%. Flere børn end unge opnåede remission. Man konkluderede, at effekt kan ses ved vedvarende behandling.

Fluvoxamin

I et randomiseret, blindet og placebokontrolleret multicenterstudie, der forløb over ti uger, fandt man en signifikant effekt af fluvoxamin målt ved CY-BOCS-score. Effekten viste sig allerede efter den første uge [24]. Generelt var behandlingen veltolereret.

Citalopram

Effekten og tolerabiliteten af citalopram hos børn/unge med OCD er blevet undersøgt, men studierne har været små bedømt på antallet af inkluderede patienter. I ikke-randomiserede studier over 8-10 uger har man påvist en signifikant effekt af citalopram målt ved Children's Yale-Brown Obsessive Compulsion (CY-BOCS)-score og Children's Global Assessment Scale CGAS [25, 26]. Der var få bivirkninger. I et åbent langtidsstudie af unge (n = 30) med OCD, der blev fulgt i 1-2 år [27], fandt man en betydelig effekt af citalopram vurderet ved YBOCS/CY-BOCS. Således viste 70% en reduktion på over 35% sammenlignet med baseline. Fortsat klinisk betydende OCD fandt man hos 20%. Man konkluderede, at effekten af citalopram var sammenlignelig med andre SSRI'er. I et randomiseret, kontrolleret klinisk studie fra 2009 [28] blev effekten af citalopram sammenlignet med fluoxetin. Studiet varede seks uger og omfattede børn/unge (7-18 år, n = 29). Hver gruppe viste en signifikant bedring sammenlignet med baseline målt ved CY-BOCS-score, men ikke ved Clinician's Global Impression Scale (CGI). Der var ingen signifikant forskel i effekt eller bivirkninger. De hyppigste bivirkninger ved citalopram var hovedpine, mens fluoxetin hyppigst viste tremor.

Fluoxetin

Resultaterne fra et randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret studie fra 1992 [29] viste en betydende effekt af fluoxetin efter otte ugers behandling målt ved CGI, men ikke ved CY-BOCS. Konklusionen blev, at fluoxetin var en effektiv og veltolereret korttidsbehandling for børn (n = 14) med OCD.

I et placebokontrolleret studie [30] fandt man en signifikant effekt målt ved CY-BOCS score efter 13 uger (n = 103). Dosis varierede mellem 20-60 mg afhængig af effekt efter fire og syv uger. I et tilsvarende randomiseret og placebokontrolleret studie (n = 43) fandt man en signifikant effekt af fluoxetin sammenlignet med placebo, hvor effekten var tydelig efter 16 ugers behandling, men ikke efter otte uger. Dosis blev øget til 80 mg/dag [31]. Semerci et al [32] undersøgte effekten af fluoxetin i et åbent studie over 20 uger med fast dosering på 20 mg/dag (n = 23). Followupfasen efter ophør af den medikamentelle behandling var 24 måneder. Samlet fandt man en signifikant reduktion i sværhedsgraden af OCD-symptomerne. 43,5% af de primære respondere viste tilbagefald i followupfasen. Disse responderede på fornyet behandling med fluoxetin. Konklusionen blev, at fluoxetin var effektiv samt et sikkert præparat som korttids- og langtidsbehandling af OCD hos børn/unge.

Augmentationsbehandling

En del patienter med OCD opnår kun en delvis effekt af SSRI-behandlingen. I en litteraturgennemgang fra 2006 fandt man [33], at augmentationsbehandling med antipsykotisk medicin var effektiv hos cirka en tredjedel af voksne OCD-patienter, der ikke viste behandlingsrespons efter 12 ugers behandling med mindst et SSRI. Gennem stratificering af de enkelte antipsykotika blev der påvist størst evidens for risperidon og haloperidol, mens effekten af quetiapin og olanzapin var inkonklusiv. Stratificeret i forhold til varighed af den antipsykotiske behandling fandt man, at det var meget usandsynligt, at patienter, der ikke havde responderet inden for 1-2 måneder, ville komme til at respondere. Endelig fandt man, at patienter med OCD og komorbide tics viste et betydeligt bedre respons på augmentationsbehandlingen.

Hos børn/unge findes der ingen tilsvarende kontrollerede studier, men enkelte casestudier og åbne studier. I et naturalistisk retrospektivt studie af 257 børn/unge med OCD [10] modtog 43 augmentationsbehandling med atypiske antipsykotika, herunder risperdal, olanzapin, clozapin, quetiapin eller aripiprazol. 58,1% responderede, hvilket var uafhængigt af OCD-subtype og mønsteret af komorbiditet. Respondere var mindre alvorligt belastede sammenlignet med ikkerespondere. Forskellen på de enkelte præparater beskrives ikke i studiet. I en caseserie [34] blev der beskrevet fire børn med SSRI-resistent OCD, som behandledes med supplerende risperidon. To af de fire børn havde ticslidelse, mens tre havde aggressiv adfærd. Alle tilfælde viste bedring i OCD-symptomerne. Oner et al [35] har undersøgt effekten af sertralin +/- risperidon hos tre børn i alderen 4-5 år. I studiet fandt man god effekt af kombinatinationsbehandling, og risperidon blev generelt veltolereret, fraset vægtøgning. Tilsvarende har Thomsen et al [36] i en caseserie undersøgt effekten af risperidon i en gruppe af unge med behandlingsresistent OCD. Gruppen af unge havde fået behandling med SSRI i to perioder af 12 uger. I studiet fandt man en tydelig reduktion i Y-BOCS/CY-BOCS-score. Af bivirkninger nævnes vægtøgning og sedation.

Bivirkninger

SSRI anses generelt som sikre medikamenter, der oftest medfører lette til moderate bivirkninger. Den amerikanske Food and Drug Administration (FDA) har dog udsendt advarsler om, at brugen af antidepressiva udgør en signifikant risiko for selvmordstanker og suicidal adfærd hos børn/unge. Man anbefaler derfor grundig udredning inklusive forekomst af andre psykiatriske lidelser samt tætte kontroller ved start i medikamentel behandling [37, 38], se Sundhedsstyrelsens vejledning om medikamentel behandling af børn/unge med psykiske lidelser, nr. 10.332 af 10/12/2007.

Behandlingen med atypiske antipsykotika indebærer ligeledes risiko for bivirkninger. Fra litteraturen vedrørende psykosebehandling ved man, at børn/unge generelt har en øget risiko for ekstrapyramidale bivirkninger. Opfølgning og kontrol af dosering, virkning og bivirkning er beskrevet i Sundhedsstyrelsens vejledning.

Konklusion

I OCD Expert Consensus Clinical Guidelines [5] anbefaler man CBT som førstevalgsbehandling. Ved sværere former for OCD eller ved manglende effekt kan suppleres med medikamentel behandling med SSRI. Jævnfør Sundhedsstyrelsens »Vejledning om medikamentel behandling af børn/unge med psykiske lidelser« skal den medikamentelle behandling indledes af speciallæge i børne- og ungdomspsykiatri, hvorimod vedligeholdelsesbehandlingen kan varetages af alment praktiserende læge i samråd med speciallæge i børne- og ungdomspsykiatri, psykiatri eller pædiatri.

Få randomiserede studier har undersøgt effekten af SSRI hos børn/unge med OCD. Trods dette har SSRI en betydelig plads i behandlingen. Valget af præparat må afhænge af bivirkningsprofilen samt mulige lægemiddelinteraktioner. I Danmark er sertralin og fluvoxamin de eneste SSRI'er, der er indregistreret til behandling af OCD hos børn/unge henholdsvis ned til seks år og fra otte år. Effekt og dosering af børn svarer til erfaringerne fra voksne patienter. Således anbefales, at en daglig dosering, der omfatter halv maksimal anbefalet dosis, opnås inden for en kort periode, hvorefter dosis bibeholdes i mindst to måneder, før dosis evt. øges til maksimal dosering ud fra virkning/bivirkningsprofil. Latenstiden for effekt hos voksne ses også hos børn. Doseringerne er højere end ved depression, og dosis svarer generelt til dosis hos voksne, dog skal der vægtjusteres ved de yngste børn. Maksimal dosis anbefales afprøvet, hvis denne tolereres, før det konkluderes, om patienten er resistent over for præparatet. Hvis et SSRI ikke har medført den ønskede effekt, anbefales afprøvning af et andet SSRI. I de fleste studier anbefales skift mellem de enkelte SSRI'er uden udvaskningsperiode eller krydstitrering. Undtagelse er ved fluoxitin, hvor der pga. en lang halveringstid anbefales langsom optitrering af andet præparat.

Inden for den første måned efter opstart af den medikamentelle behandling anbefales ugentlige kontroller. Herefter kontrolleres månedligt. Når den kliniske effekt er opnået, anbefales fortsat behandling i minimum et år efterfulgt af en langsom udtrapning i en lavstressperiode.

Ved manglende/partiel effekt af SSRI kan man overveje augmentationsbehandling med nyere atypisk antipsykotika. Der anbefales dog mindst tre måneders behandling med SSRI før start af augmentationsbehandling pga. den høje forekomst af forsinket behandlingseffekt på SSRI. Der foreligger ingen kontrollerede studier hos børn/unge, men det bedst beskrevne præparat er risperidon. Dosis for den antipsykotiske behandling skal generelt være betydeligt lavere end de doser, der er kendt fra psykosebehandlingen, og man bør forvente en effekt inden for 1-2 måneder.

Judith Becker Nissen, Århus Universitetshospital, Børne- og Ungdomspsykiatrisk Regionscenter, 8240 Risskov. E-mail: jbbn@dadlnet.dk

Antaget: 15. november 2009

Først på nettet: 30. august 2010

Interessekonflikter: Ingen

1. Thomsen PH. Obsessive-compulsive disorder: pharmacological treatment. Eur Child Adolsc Psychiatry 2000;9(Suppl 1):I/76-I/84.
2. Rosario-Campos MC, Leckman JF, Mercandante MT et al. Adults with early-onset obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 2001;158:1899-903.
3. Nestadt G, Addington A, Samuels J et al. The identification of OCD-related subgroups based on comorbidity. Biol Psychiatry 2003;53:914-20.
4. Leckman JF, Grice DE, Boardman J et al. Symptoms of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1997;154:911-7.
5. March JS, Frances A, Carpenter D et al. The expert consensus clinical guideline series: treatment of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1997;58:1-72.
6. Treatment of obsessive-compulsive disorder. The Expert Consensus Panel for obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1997;58 Suppl 4:2-72.
7. Geller DA, Biederman J, Stewart E et al. Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 2003;160:1919-28.
8. Hammerness PG, Vivas FM, Geller DA. Selective serotonin reuptake inhibitors in pediatric psychopharmacology: a review of the evidence. J Pediatr 2006;148:158-65.
9. Grados M, Riddle MA. Do all obsessive-compulsive disorder subtypes respond to medication? Int Rev Psychiatry 2008;20:189-93.
10. Masi G, Millepiedi S, Perugi G et al. Pharmacotherapy in paediatric obsessive-compulsive disorder: a naturalistic, retrospective study. CNS Drugs 2009;23:241-52.
11. Ginsburg GS, Kingery JN, Drake KL et al. Predictors of treatment response in pediatric obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008;47:868-78.
12. March JS, Franklin ME, Leonard H et al. Tics moderate treatment outcome with sertraline but not cognitive-behavior therapy in pediatric obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry 2007;61:344-7.
13. Mataix-Cols D, Rauch SL, Manso PA et al. Use of factor-analyzed symptom dimensions to predict outcome with serotonin reuptake inhibitors and placebo in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 1999;156:1409-16.
14. Masi G, Millepiedi S, Mucci M et al. A naturalistic study of referred children and adolescents with obsessive-compulsive disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005;44:673-81.
15. DeVeaugh-Geiss J, Moroz G, Biederman J et al. Clomipramine hydrochloride in childhood and adolescent obsessive-compulsive disorder - a mu