Mesalazin er uden klinisk effekt hos patienter med Crohns sygdom

Mesalazin var i mange år en hovedbestanddel af den medicinske behandling af Crohns sygdom, både til behandling af aktiv sygdom og som recidivprofylakse. Eksempelvis var mere end halvdelen af deltagerne i de pivotale infliximabforsøg i behandling med mesalazin på inklusionstidspunktet. Evidensen har været diskutabel og vigende. Med offentliggørelsen af hovedresultaterne af to store, ældre og hidtil ikke publicerede undersøgelser som del af en metaanalyse [1] er der evidens for manglende effekt. Mesalazin bør derfor seponeres hos de patienter med Crohns sygdom, hvor det endnu ikke er sket. Behandlerne bør samtidig beslutte, hvordan beslutningen skal forklares til patienter, der måske i mange år har købt og indtaget mesalazin to eller tre gange daglig, og sammen med den enkelte patient beslutte, om denne skal behandles med et immunosuppressivum eller fortsætte uden recidivprofylaktisk behandling.

Anvendelsen af mesalazin til behandling af aktiv Crohns sygdom hvilede væsentligst på et kontrolleret og randomiseret 16-ugers forsøg, hvori der var inkluderet 310 patienter med Crohn's Disease Activity Index (CDAI) på 151-400 [2]. CDAI faldt hhv. 21, 8, 29 og 72 point fra ca. 260 efter behandling med placebo og mesalazin 1 g, 2 g og 4 g daglig. Remission (CDAI< 150) blev opnået hos hhv. 8%, 23%, 24% og 43%. Effekten af 4 g var statistisk signifikant, dosisafhængig og klinisk relevant.

De to næsten identiske kontrollerede og randomiserede forsøg er endnu ikke publiceret [1]. I det ene fik 232 patienter enten placebo eller mesalazin 2 g eller 4 g daglig i 16 uger. CDAI ved indgang i studiet var i gennemsnit 250 og faldt under behandlingen hhv. 35, 49 og 41 point, altså uden forskel. De tilsvarende remissionsrater var hhv. 32%, 24% og 27%. I det andet forsøg blev 310 patienter med Crohns sygdom og CDAI på 200-400 randomiseret til behandling med placebo eller mesalazin 4 g daglig i 16 uger. Faldet i CDAI var hhv. 64 og 72 point fra et udgangspunkt på 265. Det af mesalazin inducerede fald i CDAI på 18 point [1] er klinisk betydningsløst. Resultaterne af flere undersøgelser med mindre doser og andre formuleringer er ligeledes negative.

Mesalazins recidivprofylaktiske effekt er belyst ved mange randomiserede, kontrollerede og dobbeltblindede undersøgelser. Recidivraterne defineret som stigninger i CDAI under behandling med mesalazin hhv. placebo i 12 måneder var i disse forsøg 25-49% hos patienter behandlet med mesalazin og 25-55% efter placebo, som hovedregel uden statistisk forskel mellem grupperne. I en stor europæisk multicenterundersøgelse blev 318 patienter, der ikke havde fået multiple operationer eller stomi, randomiseret senest den tiende postoperative dag til behandling med mesalazin 4 g daglig eller placebo i 18 måneder [3]. Den kumulerede recidivfrekvens var hhv. 25% og 31%, hvilket ikke er signifikant forskelligt.

Den omtalte metaanalyse ledsages af en leder, hvori man forsøger at reintroducere sulfasalazin, det oprindelige 5-aminosalicylsyreholdige lægemiddel, til behandling af aktiv Crohns sygdom. Effekten af sulfasalazin kan vurderes på grundlag af to store forsøg [4, 5]. I European Cooperative Crohn's Disease Study [4] blev 215 patienter med aktiv sygdom randomiseret. Toogtyve af 58 patienter, der var randomiseret til placebo, opnåede remission defineret som CDAI< 150 inden 18 ugers behandling mod 27 af 54 patienter, der var randomiseret til sulfasalazin 3 g daglig (χ2 1.655 (nonsignifikant)). For de i alt 86 patienter med colonaffektion var forskellen heller ikke signifikant forskellig (χ2 3.389; 0,1< p< 0,05). I National Cooperative Crohn's Disease Study [5] blev der randomiseret 604 af 1.119 patienter, heraf 295 med aktiv sygdom og CDAI på ca. 240. Andelen af patienter, der opnåede og bevarede remission (CDAI< 150) inden for 17 uger, var 43% efter behandling med sulfasalazin 3 g daglig og 30% efter placebobehandling. Forskellen er ikke statistisk signifikant (p = 0,08) og næppe heller klinisk relevant. Til sammenligning inducerede prednisolon remission hos 78%. Ved en analyse af 17 patienter med isoleret colonsygdom og en post hoc-analyse af 92 patienter med sygdom i ileum og colon fandt man, at sulfasal-azin havde en statistisk signifikant effekt baseret på en rank-analyse. Hverken de absolutte effekter eller ændringer i CDAI-værdier fremgår af artiklen. Incidensen af bivirkningerne ved sulfasalazin 3 g daglig er ikke ubetydelig, og komplians er lav. Det kan således ikke generelt anbefales at erstatte mesalazin med sulfasalazin.

Mange patienter med inflammatorisk tarmsygdom oplever ledsmerter. En evaluering af evidensen for anvendelse af sulfasalazin til behandling af disse smerter ligger uden for rammerne af nærværende litteraturgennemgang.

En tvungen registrering af fremtidige kontrollerede forsøg kan formentlig forhindre publikationsbias, men overflødiggør ikke en løbende revurdering af evidensen for allerede etablerede behandlinger. Hverken mesalazin eller sulfasalazin synes at have en klinisk relevant effekt hos patienter med Crohns sygdom, hverken i relation til aktiv sygdom eller som recidivprofylakse.