Mesalazin til vedligeholdelse af medikamentelt induceret remission i Crohns sygdom: gennemgang af et Cochrane-review

###47411b01###

Crohns sygdom er en inflammatorisk tarmsygdom, der segmentært kan involvere ethvert afsnit af gastrointestinalkanalen. Sygdommen karakteriseres ved kronicitet og akutte anfald med forskellige komplikationer, inklusive fisteldannelse. Ætiologien er ukendt, og der findes ingen kurative behandlingsmuligheder. Behandlingens formål er derfor at forbedre patienternes livskvalitet ved at inducere og vedligeholde sygdomsremissionen samt at forebygge og behandle eventuelle komplikationer.

Induktion af klinisk remission i aktiv Crohns sygdom kan fremkaldes gennem anvendelse af en række medicinske behandlingsprincipper. Hjørnestenen i behandling af aktiv sygdom er binyrebarkhormoner, der som vist i en tidligere publiceret Cochrane-analyse dog ikke er effektive i recidivprofylaksen [1]. Der findes for tiden ingen kendt behandling, hvormed man fuldstændigt kan forebygge recidiv af sygdommen, men med forskellige medicinske behandlinger (azathioprin/6-mercaptopurin, methotrexat og infliximab) kan man i bedste fald reducere denne risiko med op til 50% [2].

Sulfasalazin er effektiv til behandling af colitis ulcerosa både som et middel ved aktiv sygdom og som recidivprofylakse [3, 4]. Efter peroral indtagelse spaltes sulfasalazin i colon til henholdsvis sulfapyridin (bæremolekyle) og 5-aminosalicylsyre (mesalazin). Førstnævnte er relateret til stoffets bivirkninger [5] og sidstnævnte til stoffets terapeutiske effekt i tarmen. Mesalazin er fremstillet i en række forskellige formuleringer, der hindrer nedbrydelse ved ventriklens lave pH, og som kan levere stoffet både i tyndtarm og colon eller i colon alene.

Mesalazins effekt ved behandling af aktiv colitis ulcerosa og som recidivprofylakse er veldokumenteret i flere randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede undersøgelser [3, 4]. Derimod har resultaterne af behandlingsforsøg med mesa- lazin ved Crohns sygdom været kontroversielle [2]. Derfor gennemgår vi her en nylig publiceret Cochrane-analyse om effekten af mesalazin som vedligeholdelsesbehandling ved medikamentelt induceret remission i Crohns sygdom [6].

Cochrane-analysen

Analysens formål var primært at vurdere effekten af mesalazinpræparater i vedligeholdelsebehandlingen efter medikamentelt fremkaldt remission i Crohns sygdom og sekundært at vurdere bivirkninger ved behandlingen. Cochrane-analysen omfattede randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede forsøg af minimum seks måneders varighed med behandling med mesalazin sammenlignet med behandling med placebo eller sulfasalazin. Remission blev defineret i henhold til anerkendte aktivitetsindeks eller endoskopifund ved Crohns sygdom. Det primære effektmål var klinisk eller endoskopisk inflammatorisk aktivitet (relaps ) som defineret i de enkelte studier. Sekundære effektmål var tid til relaps og forekomst af definerede bivirkninger.

Der blev identificeret 17 potentielle studier, hvoraf ti måtte ekskluderedes fra Cochrane-analysen af forskellige årsager. Studier, der kun blev publiceret som abstrakter, blev ikke inkluderet i analysen på grund af mangelfuld information i kvalitetsbedømmelsen. I analysen blev der inkluderet syv multicenterstudier med placebo versus mesalazin givet til i alt 1.500 patienter (> 16 år). Seks studier var af 12 måneders varighed, og et studie var af 24 måneders varighed. Diagnosen Crohns sygdom var baseret på konventionelle kliniske, radiologiske, endoskopiske og histologiske kriterier. De anvendte parametre for sygdomsremission var Crohns Disease Activity Index (CDAI < 150) i seks af studierne og Harvey Bradshaw Activity Index (HBAI< 4) i et studie. Relaps defineredes lidt forskelligt i studierne: CDAI > 250, CDAI > 150, en stigning på minimum 50, 60 eller 100 CDAI-point, stigning på minimum 4 HBAI-point og behov for medicinsk eller kirurgisk behandling af sygdommen. Varighed af den forudgående remissionsperiode var fra 30 dage til 24 måneder i studierne. Behandling med binyrebarkhormoner eller immunosuppressiva i en måned før inklusionen og under forsøget var et af flere eksklusionskriterier (i et studie dog med maksimum prednison 2,5 mg daglig og i et studie uden oplysning herom). Den perorale mesalazindosis var 1-3 g daglig i studierne.

Studierne blev af to bedømmere kvalitetsbedømt uafhængigt i henhold til Cochrane Reviewers' Handbook. Beskrivelse af studiernes behandlingsallokering blev bedømt efter en skala A-C: som grad A i et studie (tilfredsstillende) og grad B (uklar) i de øvrige seks studier. Alle studier var i henhold til Cochrane-samarbejdets kvalitetskodeks randomiserede og dobbeltblinde, men metodebeskrivelse herom savnedes i henholdsvis to og fire studier. Årsag til dropouts var beskrevet i alle studier, men ingen studier indeholdt information med postdropoutdata.

Cochrane-analysens resultater

Analyser af undergrupper blev ikke foretaget på grund af usikkerhed om betydningen af ukendt forløb af tidlige dropouts. Det blev i Cochrane-analysen præciseret, at forskellen i dropouts mellem de to behandlingsarme, placebo versus mesalazin, var mindst i det studie, der opnåede den højeste kvalitetsbedømmelse af behandlingsallokering.

I hovedanalysen blev dropouts betragtet som relaps. Data blev undersøgt ved en fixed effects model og en random effects model , der blev anvendt ved henholdsvis homogenitet og heterogenitet af studierne. Resultaterne af undersøgelser tydede på en vis heterogenitet imellem 12-måneders-studierne. Odds-ratio (OR) var på 1.00 (95% sikkerhedsinterval (SI) 0,80-1,24) og 0,93 (95% SI 0,65-1,33) i de seks studier af 12 måneders varighed med de to beregningsmodeller. For studiet af 24 måneders varighed var OR 0,98 (95% SI 0,51-1,90). I sensitivitetsanalyser, hvori der kun indgik patienter, der fuldførte forsøgene, var OR 0,74 (95 SI 0,57-0,96) (fixed effects model ) og 0,68 (95% SI 0,45-1,02) (random effects model ) i 12-månedersstudierne og 0,86 (95% SI 0,42-1,78) i 24-måneders-studiet.

Behandlingsresultatet var uvist for 12-34% af alle randomiserede patienter ved studiernes afslutning og hyppigst i mesalazinarmen. Analysen gav ikke mistanke om en dosisrelateret effekt. Asymmetriske funnel plot-analyser til undersøgelse for potentiel publikationsbias tyder på, at man i Cochrane-analysen kan have overset små studier med et negativt behandlingsresultat. Dette fund understøttes af bl.a. et større dansk studie med negativt behandlingsresultat, der imidlertid kun er offentliggjo rt i et abstrakt [7]. Hensigten med at undersøge for tiden til nyt relaps blev ikke gennemført på grund af manglende behandlingseffekt. Der blev ikke udført en metaanalyse af bivirkninger i studierne på grund af store registreringsforskelle af disse parametre studierne imellem. Der syntes dog ikke at være en større forekomst af bivirkninger blandt patienter behandlet med mesalazin end blandt patienter behandlet med placebo.

Diskussion

Cochrane-undersøgelsen afdækker en meget væsentlig terapeutisk gastroenterologisk problemstilling vedrørende mesalazinbehandling af Crohns sygdom. I Cochrane-analysen [6] blev der ikke påvist nogen effekt af mesalazinbehandling sammenlignet med placebo som recidivprofylaktisk vedligeholdelsesbehandling til patienter, hos hvem Crohns sygdom forinden er bragt i remission gennem medicinsk behandling.

Profylaktisk behandling med mesalazin kan ud fra evidensbaseret medicin derfor ikke anbefales til denne kliniske problemstilling. Cochrane-analysen omhandler ikke recidivprofylaktisk behandling efter operation eller behandling af aktiv Crohns sygdom, hvor behandling med mesalazin imidlertid heller ikke synes at have nogen klinisk betydning [8-10]. Selv om der er flere metodologiske forskelle i studierne i Cochrane-analysen, er der ikke noget, der tyder på, at flere randomiserede studier med mesalazin vil ændre på analysens konklusion.

Konklusion

Resultaterne af randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser udført af en sådan kvalitet, at de opfylder Cochrane-samarbejdets kvalitetskrav, understøtter ikke anvendelsen af mesalazin som recidivprofylaktisk behandling af Crohns sygdom, der er bragt i remission efter medicinsk behandling. Yderligere klinisk kontrollerede undersøgelser skønnes ikke at være indicerede. Perspektiverne i behandlingen af patienter med Crohns sygdom er, at danske gastroenterologer ud fra den dokumenterede evidensbaserede medicin bør seponere mesalazinbehandlingen for dermed at undgå at ordinere uvirksom medicin igennem en længere tidsperiode.

Korrespondance: Ole Østergaard Thomsen, Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling C, Amtssygehuset i Herlev, DK-2730 Herlev. E-mail: oot@dadlnet.dk

Antaget: 31. maj 2005

Interessekonflikter: Ole Haagen Nielsen : principal investigator for Biogen Idec Inc., Elan Pharmaceuticals, Schering-Plough og Serono. Ole Østergaard Thomsen : foredragshonorar, konsulentydelse, principal investigator for AstraZeneca, Celltech, Otsuka; foredragshonorar, konsulentydelse for Ferring; foredragshonorar for Pfizer, principal investigator for InDex Pharmaceuticals AB; investigator for Elan Pharmaceuticals.