Metabolisk fitness: fysisk aktivitet og sundhed

Fysisk inaktivitet indebærer en øget risiko for præmatur sygdom og død, og den stadig stigende udbredelse af fysisk inaktivitet i Danmark (og i mange andre lande) placerer fysisk inaktivitet som en af de vigtigste livsstilsrisikofaktorer i Danmark i dag. Såvel konditionen (den maksimale iltoptagelse) som muskulaturens metaboliske kapacitet kan være vigtige i denne sammenhæng. Denne artikel fokuserer på betydningen af musklernes metaboliske kapacitet/fitness, der synes at være særlig vigtig for udvikling af stofskifterelaterede sygdomme og for individets sundhed. Der foreslås en definition af metabolisk fitness som ratioen mellem den mitokondrielle kapacitet til substratomsætning og musklens maksimale iltoptagelse. En indirekte måde at bestemme denne variabel på diskuteres. Skeletmuskulaturen er et særdeles plastisk organ, og metabolisk kapacitet/fitness ændres hurtigt, når graden af fysisk aktivitet ændres. God metabolisk fitness medfører en stor fedtudnyttelse i muskulaturen både i hvile og under arbejde. Kapaciteten af glukosestofskiftet er tillige forbedret i en trænet muskel. Baggrunden for nogle af disse forbedringer ved fysisk aktivitet omtales. Endvidere beskrives det, hvordan arbejdsinducerede tilpasninger i musklerne bl.a. sker ved, at gener, der er involverede i stofskiftet, aktiveres i forbindelse med muskelarbejde. Denne øgede genekspression er relativ kortvarig, hvilket indebærer, at der kræves en regelmæssighed af den fysiske aktivitet for at opretholde en god metabolisk fitness. Det tyder således på, at metabolisk fitness er en funktion af, hvor meget musklen bruges, men også at selv fysisk aktivitet i mindre omfang har en gavnlig virkning på metabolisk fitness og dermed på individets sundhed.

.

De første epidemiologiske studier, der viste en forøget risiko for præmatur sygdom og død ved at være fysisk inaktiv, fokuserede på hjerte-kar-sygdomme og kardiovaskulær kapacitet (1). Senere studier har også bekræftet, at når denne, målt som maksimal iltoptagelse (konditionstal), er lav, er risikoen forhøjet (2). Kondition, der også benævnes aerob fitness, forbedres med træning ved, at hjertets minutvolumen forøges, mens det arterielle iltindhold er uændret. Jo mere ilt der kan transporteres til kroppens væv, desto højere er den maksimale iltoptagelse. Parallelt med denne centrale adaptation til forøget fysisk aktivitet påvirkes den skeletmuskulatur, der er engageret i træningen (3). Dens metaboliske kapacitet forbedres ved, at de enzymer og transportproteiner, der er involveret i stofskiftet, forøges. Det kritiske spørgsmål er, hvilken betydning metabolisk kapacitet/fitness spiller for et individs sundhed. Træning, som forbedrer skeletmuskulaturens metaboliske maskineri og dermed muskulaturens metaboliske fitness, er måske den primære forklaring på relationen mellem en fysisk aktiv livsstil og sundhed. Både epidemiologiske og mekanistiske studier taler i stigende grad for dette.

Epidemiologiske studier

Haapanen-Niemi et al (4) har sammenfattet litteraturen omkring forskellige risikofaktorers relative betydning i relation til præmatur død (Tabel 1). Billedet er tydeligt: at være fysisk inaktiv indebærer en risiko, der er lige så stor som ved rygning og helt på niveau med høje blodfedtværdier og hypertension. Det er bemærkelsesværdigt, at overvægt udgør en væsentligt lavere risiko. I et samfundsmæssigt perspektiv er population attributable risk (PAR [relativ risiko ganget med frekvens i befolkningen]) den interessante variabel. I og med at forekomsten af fysisk inaktivitet stiger i mange lande, så stiger PAR for fysisk inaktivitet også og bliver den vigtigste livsstilsrisikofaktor. I Danmark i dag, hvor der fortsat er mange rygere, udgør inaktivitet og rygning samme store PAR (personlig meddelelse), mens overvægt ligger i den lave ende af skalaen. Af speciel interesse er de epidemiologiske undersøgelser, hvor betydningen af fysisk aktivitet vurderes i relation til BMI. Disse studier viser et ensartet mønster uanset om effektmålet er sygdom eller dødelighed som følge af hjerte-kar-sygdomme og type 2-diabetes. Selv ved en markant overvægt (BMI >27) kan fysisk aktivitet kompensere for udviklingen af type 2-diabetes (Fig. 1) (6). Et fund som bekræftes af studier, der er foretaget på mænd med overvægt og glukoseintolerance (7). Ikke mindst resultater fra sidstnævnte studier taler for, at skeletmuskulaturens metaboliske kapacitet har en selvstændig betydning.

Aerob versus metabolisk fitness

Skeletmuskulaturens kapillarisering og mitokondrielle enzymer påvirkes af, hvor meget og hvordan musklerne anvendes. Blot nogle ugers inaktivitet medfører en reduktion af begge variable (3). Hvis inaktiviteten er udtalt, som efter et traume eller en operation, bliver effekten i de afficerede muskler udtalt. Den mitokondrielle kapacitet forøges også hurtigt, når muskulaturen bruges mere. I denne sammenhæng er et stort antal muskelkontraktioner, som når man går eller cykler i 10-15 minutter eller længere, afgørende. En positiv effekt kan også opnås med mere styrkebetonet træning, hvis den udføres med lette vægte og mange gentagelser. Tung styrketræning medfører imidlertid hypertrofi af muskelfibrene, færre mitokondrier per arealenhed og færre kapillærer omkring muskelfibrene (3).

Efter nogle uger med øget aktivitetsgrad blev der observeret nogle vigtige forskelle mellem udviklingen af kondition på den ene side og af den mitokondrielle kapacitet på den anden. I løbet af de første uger forøges begge variable ensartet. Derefter fortsætter mitokondriernes enzymaktivitet med at stige, mens stigningen i kondition aftager (Fig. 2) (8). Efter 4-6 uger er konditionstallet forøget med 15-20%, mens den mitokondrielle enzymaktivitet er forøget med det dobbelte eller mere. Potentialet for aerob metabolisme i muskelfibrene forøges således markant o g mere end »nødvendigt« for den maksimale iltoptagelse. Dette ses endnu tydeligere, når utrænede sammenlignes med meget veltrænede personer. Forskellen i konditionstal kan være 50-60%, mens mitokondrietætheden og enzymaktiviteten adskiller sig med en faktor 4 (3). Det betyder, at skeletmuskulaturen besidder en metabolisk overkapacitet, hvis størrelse påvirkes af træning. Hvis betegnelsen metabolisk fitness skal defineres, kunne det være ratioen mellem den mitokondrielle kapacitet til substratomsætning og musklens maksimale iltoptagelse. Mere præcist omfatter det en summering af den maksimale kapacitet til at danne acetyl-CoA fra pyruvat og fedtsyrer divideret med den maksimale fluksionshastighed for α-ketogluterat, som i mange dyrearters (også menneskets) muskler synes at være bestemmende for musklens maksimale iltoptagelse (9).

• Epidemiologiske studier viser, at i mange lande udvikler fysisk inaktivitet sig til at blive en lige så stor og »farlig« risikofaktor for præmatur sygdom og død som rygning.

Hvorfor er der en forskel mellem aerob og metabolisk fitness, og har den en funktionel betydning? Et entydigt svar findes ikke. Et stigende antal resultater understøtter dog den antagelse, at den metaboliske overkapacitet muliggør en stor fedtudnyttelse i skeletmuskulaturen både i hvile og under arbejde (10). Til dette synspunkt bidrager resultater fra nyere studier, som viser, at det ikke kun er den mitokondrielle kapacitet, der forbedres med træning, men også substrattransportproteiner (Fig. 3). Endvidere øges lipoproteinlipasen (LPL), hvilket muliggør et forøget forbrug af triglycerider (S-TG) fra blodet, når det passerer gennem musklernes kapillærnet (11). De fedttransporterende proteiner i sarkolemma og transporten af fedtsyrer ind i mitokondrierne forøges også (10). Med en større fedtoxidation bliver kulhydratforbruget reduceret, hvilket ses tydeligst under arbejde (12). Umiddelbart kunne man derfor formode, at der sker en nedregulering af det vigtigste glukosetransportprotein i musklen (GLUT4) og andre enzymer, der er involverede i glukosestofskiftet. Det er imidlertid ikke tilfældet. GLUT4 forøges med fysisk aktivitet både hos raske mennesker og hos type 2-diabetikere, ligesom det er tilfældet for hexokinase (HK), der fosforylerer glukose efter transport ind i muskelcellen, og for glykogensyntase (GS), der er kritisk for glykogensyntesen.

På trods af dette er både glukoseoptagelsen fra blodbanen og glykogenforbruget lavere under moderat arbejde i en trænet end i en utrænet muskel (12). Det taler for, at den muskelkontraktionsstimulerede signalering, der regulerer GLUT4-translokationen til plasmamembranen, også ændres med træning. Hvordan det sker, er ikke klarlagt. Det, man ved, er, at denne signalering adskiller sig fra den insulinmedierede translokation af GLUT4 (13). Det er blevet foreslået, at den 5'adenosin monofosfat (AMP)-stimulerede proteinkinase (AMPK) i muskulaturen skulle spille en rolle i reguleringen af GLUT4-translokationsprocessen, men hidtil har resultaterne været negative (14). Opreguleringen af α2-AMPK-aktiviteten ved muskelarbejde hos mennesker har helt sikkert betydning for stofskiftereguleringen (15). I rottemuskler synes en sådan rolle at være at nedregulere malonyl-CoA, hvilket muliggør, at fedtsyrer kan bindes til karnitinpalmityltransferase (CPT) for transport over mitokondrie-membranen (16). Denne funktion har formentlig kun en ringe betydning i menneskers muskler under arbejde, men der findes data, som støtter, at AMPK indgår i reguleringen af GS-aktivitet hos rotter (17). Endvidere findes der andre interessante resultater, som viser, at 5'aminoimidazole-4-carboxamide-riboside (AICAR)-infusion via AMPK aktiverer metaboliske gener i rottemuskler (18). Det er også blevet vist, at visse cytokiner spiller en »signalerende« rolle. Det gælder primært interleukin-6 (IL-6), som produceres i skeletmuskulaturen under arbejde (19). En af dette cytokins funktioner har vist sig at være at stimulere lipolysen under mere langvarigt arbejde for dermed at sikre musklens substratbehov (20). IL-6 synes desuden at spille en mere specifik rolle i glukosestofskiftet, idet mus uden IL-6-genet udvikler fedme og insulinresistens, der kan modvirkes med IL-6-infusion (21).

Mere klarhed er der, hvad angår reguleringen af glykogennedbrydning. Den er mindre udtalt i en trænet muskel på grund af en lille akkumulering af uorganisk fosfat i en trænet muskel (22). Det skal bemærkes, at en større glukosestofskiftekapacitet har en funktionel betydning, hvilket ses under intensivt muskelarbejde, hvor musklens glukoseforbrug er stort i en trænet muskel (23). Endvidere medfører den metaboliske kapacitet, der er forbedret med træning, en forøget muskulær insulinfølsomhed hos både raske personer og hos type 2-diabetikere over hele spektret af insulinstimulering fra fysiologisk til farmakologisk niveau (24).

I denne fremstilling fokuseres der på skeletmuskulaturens rolle for metabolisk fitness, fordi den er mest betydningsfuld, men det er klart, at der er andre vigtige komponenter, som bidrager til et individs metaboliske fitness. Effekten af træning på fedtvæv og lever-stofskiftet samt en øget følsomhed i hormonernes virke er blot nogle eksempler (25).

Metabolisk fitness

Definition:

kapaciteten til at danne acetyl-CoA fra pyruvat og fedtsyrer i skeletmusklerne divideret med musklens maksimale iltoptagelse.

Bestemmelse (indirekte): respiratory exchange ratio (RER) og blodlaktat under submaksimalt arbejde.

Kan metabolisk fitness måles?

En direkte måling af metabolisk fitness er ikke let at udføre efter ovennævnte definition, da det vil kræve en analyse af muskelenzymer og musklernes iltoptagelse. En usikkerhedsfaktor vil også være, om det muskelvæv, der analyseres, er repræsentativt. En variabel, som indirekte reflekterer metabolisk fitness, kunne være den respiratoriske kvotient, der, når den måles over lungerne, kaldes respiratory exchange ratio (RER) dvs. relationen mellem produceret kuldioxid og brugt ilt (VCO2 /VO2 ). Jo nærmere dette tal er på 0,71, jo mere fedt oxideres, mens en RER på 1,0 indikerer udelukkende forbrug af kulhydrater. Ved et givent submaksimalt arbejde har den trænede person en lavere RER end den utrænede (Fig. 4) (3). Forskellen kan anskueliggøres ved en beregning af den under arbejde forbrugte energi, som fås fra fedtoxidation. I løbet af en times moderat muskelarbejde med en energiomsætning på ~2,4 l ilt min-1 og en RER på respektive 0,95 (utrænet) og 0,87 (trænet) er fedtomsætningen 0,21, respektive 0,55 g min-1 (og kulhydratforbruget er 2,7 versus 1,7 g min-1 ). Det kan være af interesse at nævne, at med det mindre kulhydratforbrug følger en mindre laktatproduktion, der kan måles som et lavere blodlaktatniveau under arbejde (Fig. 4) (3). En kombination af måling af RER og mælkesyre i blodet under submaksimalt arbejde giver derfor formentlig det bedste indirekte mål på metabolisk fitness. Det er en mulighed, der i dag sjældent anvendes ved vurderingen af en arbejdstest ud fra et sundhedssynspunkt. I stedet fokuseres der på hjertefrekvensen.

• God metabolisk fitness indebærer en højere fedtudnyttelse i hvile og under arbejde, end når metabolisk fitness er lav.

Dynamikken i metabolisk fitness

Resultaterne i Fig. 2 viser, at inden for en til to uger efter at en person har forøget eller formindsket sin fysiske aktivitetsgrad, ses der forandringer i mitokondriernes enzymaktivitet med en klar tendens til, at når aktivitetsniveauet reduceres, mistes den metaboliske træningsgevinst hurtigere end den bygges op (8). Konditionen forringes også, men det er bemærkelsesværdigt, hvor meget langsommere denne reduktion sker. Tidsrelationen mellem fysisk aktivitet og metabolisk fitness er således tættere og mere udtalt end mellem fysisk aktivitet og aerob fitness. Genekspression som følge af fysisk aktivitet er ovenfor beskrevet på proteinniveau. Disse forandringer er ikke altid store, og det kan tage op til flere uger inden en signifikant effekt kan påvises. På den baggrund åbnes der for nye muligheder med de molekylærbiologiske metoder som findes i dag til at studere genekspression på transskriptionsniveau i skeletmuskulaturen hos mennesker (Fig. 5) (26). Fysisk aktivitet nogle gange eller måske blot en enkelt gang har en effekt på visse geners aktivitet, hvilket kan måles i forbindelse med træning. Resultater viser også, at det er muskelkontraktionen og stofskiftet i musklen, som inducerer aktiveringen af generne. Her følger nogle eksempler:

Når transskriptionshastigheden og akkumuleringen af mRNA bestemmes for LPL-genet ved cykling, ses det at transskriptionshastigheden øges (26) og - med en vis forsinkelse - også mRNA for LPL (Fig. 6A) (26, 27). I restitutionsfasen efter arbejde er genet fortsat aktiveret i nogle timer, hvorefter transskriptionshastigheden atter mindskes mod hvileniveau, mens den forøgede ekspression på mRNA-niveau opretholdes i endnu nogle timer, dog sjældent til næste dag. At proteinet bliver dannet og transporteret til sin lokalisation inde i kapillæren, er tidligere blevet påvist. Et andet kritisk enzym er 3-hydroxyacyl-CoA-dehydrogenase (HAD), som indgår i β-oxidationen af fedtsyrer i mitokondrierne. HAD og LPL har et ensartet mønster for forandringer på transskriptionsniveau, om end genet, der koder for HAD, kommer langsommere i gang. Til gengæld opretholdes mRNA-akkumuleringen længere.

Transportproteinerne påvirkes også af en enkelt gang træning. Det gælder fx for CPT (Fig. 6A) (26) og GLUT4 (28). Forandringsmønsteret er det samme, men forandringen kommer hurtigere for CPT end for GLUT4. Også ekspression af gener, der koder for enzymer som HKII og GS påvirkes akut (26). Af speciel interesse er det, at også genet for enzymet pyruvatdehydrogenasekinase 4 (PDK4), der er involveret i reguleringen af mitokondriernes brug af pyruvat eller fedtsyrer, er meget følsomt for muskelkontraktioner (Fig. 6B) (26). Genet er nærmest inaktivt i hvile, men allerede efter en times moderat muskelarbejde er genekspressionen opreguleret. PDK deaktiverer pyruvatdehydrogenase (PDH) og inhiberer dermed decarboxyleringen af pyruvat og dannelsen af acetyl-CoA (Fig. 7). I de forsøg, som vi hidtil har gennemført, har vi fokuseret på PDK4-ekspression på transkriptions- og mRNA-niveau, men selv om vi således endnu ikke har etableret metoderne til bestemmelse af PDK4-protein og -aktivitet, ses effekten af den øgede PDK4-ekspression ved, at PDH-aktiviteten falder, og det samme gør kulhydratforbruget.

I dag kan man ikke specifikt angive, hvilke faktorer der inducerer aktiveringen af de metaboliske gener, dvs. at det er uklart, hvordan »signaleringen« sker i muskelcellen. En rolle for stofskiftet kan dog påvises for flere af de gener (PDK4, hsp72 og IL-6) (19, 29, 30), som hidtil er blevet studeret. Hvis glykogenniveauet er lavt, når arbejdet starter, stiger transskriptionshastigheden, og akkumuleringen af mRNA sker hurtigere, den bliver også mere udtalt. Det diskuteres, hvorvidt dette er en direkte effekt af det lave glykogenniveau, eller hvorvidt det er relateret til det større forbrug af fedtsyrer, der er en følge af den mindre kulhydrattilgang.

De fund, der er opnået indtil dato, viser, at metabolisk fitness er en funktion af brug af muskulaturen. Endvidere er betydningen af regelmæssighed i den fysiske aktivitet åbenbar, idet ekspressionen af de involverede gener på transskriptionsniveau kun varer fra nogle timer til ca. et døgn, og på proteinniveau højst i nogle døgn efter den fysiske aktivitet.

Træning af metabolisk fitness

Gennem årene er det blevet anbefalet at man er aktiv 2-4 timer per uge fordelt på mindst tre gange og gerne med visse indslag af mere intens karakter. En livsstil med det aktivitetsniveau giver god aerob fitness og givetvis også god metabolisk fitness. Nyere studier antyder, at selv betydelig mindre fysisk aktivitet - både hvad angår omfang og intensitet - signifikant reducerer den risiko, der er forbundet med fysisk inaktivitet. Det rejser spørgsmålet om, hvorvidt et individ kan være fysisk aktiv, uden at konditionen ændres, men hvor den metaboliske fitness forbedres. I et igangværende studium i USA kaldet The Family Heritage Study får mindre end 5% en uændret eller en ikkesignifikant forhøjet maksimal iltoptagelse efter træning i 20 uger med en hjertefrekvens på 65% a maks. (∼160 slag per minut) 30 min. tre gange per uge (31). På baggrund af de data, som i dag findes om træning og muskeladaptation, er det svært at tro, at disse forsøgspersoner ikke forbedrer deres metaboliske fitness. Når dette er sagt, skal det bemærkes, at der ikke findes nogle studier, hvor formålet specifikt har været at gennemføre en træning med forbedring af den metaboliske fitness, uden at konditionen samtidig forøges. En type studium, som er udført både på raske og på patienter, er at udholdenhedstræne små muskelgrupper hver og en for sig med træningsvarighed på i alt 30-40 min (32, 33). Belastningen på musklen bliver stor, men hjerte-kar-systemet belastes ikke. Både i patientgruppen og blandt de raske forsøgspersoner blev der ikke noteret nogen forbedring i maksimal iltoptagelse, men den lokale udholdenhed blev markant forbedret, helt på linje med, at muskelmitokondriekapaciteten bliver forøget ofte med 50% eller mere.

I enkelte epidemiologiske studier er det blevet diskuteret, hvorvidt det er fysisk aktivitet eller aerob fitness, der er vigtigst. Ofte er der en meget tæt sammenhæng mellem de to størrelser, men fx arvelige forhold kan medføre, at et individ har en bedre kondition, end hvad der kan forventes ud fra det fysiske aktivitetsniveau. Hein et al har analyseret deres data fra en stor kohorte for denne mulighed. De har fundet, at for personer med samme aerobe fitness, der hverken er lav eller høj (30-35 ml kg-1 min-1 ; midaldrende mænd), betyder det at være fysisk aktiv mere, end om individet har et lidt højere konditionstal (34). Det kunne fortolkes således, at der er bedre metabolisk fitness blandt de aktive.

En anden problematik berører varighed. Den akkumulerede fysiske aktivitet i løbet af en dag synes at have en positiv effekt på sundheden. Forklaringen kunne være, at selv lettere fysisk aktivitet i løbet af en dag har en effekt på lipidstofskiftet. Der er en delvis selektiv brug af mættede og umættede fedtsyrer i mitokondrierne, som optager de mættede til oxidation, mens de umættede