Diabetes medfører en forringet prognose efter akut myokardieinfarkt. I Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI) 2-studiet sammenlignes forskellige behandlingsstrategier for metabolisk kontrol hos 1.253 patienter med type 2-diabetes og akut myokardieinfarkt: Akut påbegyndt insulinterapi efterfulgt af langtidsbehandling forbedrede ikke overlevelsen i forhold til en konventionel metabolisk behandlingsstrategi, hvorved man opnåede samme niveau for glykæmisk kontrol. God glykæmisk kontrol synes dog at være vigtig, idet blodsukkerniveau blev fundet at være en stærk uafhængig markør for langtidsmortalitet hos denne patientgruppe.
Patienter med diabetes og akut myokardieinfarkt (AMI) har en fordoblet hospitalsmortalitet i forhold til patienter uden diabetes [1-3]. Langtidsopfølgning af disse patienter afslører en fortsat stigende overdødelighed, især som følge af fatale reinfarkter og hjerteinsufficiens. Til trods for forbedrede behandlingsstrategier, som har resulteret i faldende AMI-dødelighed, persisterer forskellen i morbiditet og mortalitet mellem patienter med og uden diabetes [4].
Faktorer af mulig betydning for den dårlige prognose efter AMI hos diabetespatienter omfatter autonom neuropati, forstyrrelser i trombocytfunktion, forstyrrelser i koagulation/fibrinolyse, dyslipidæmi og en høj forekomst af myokardieskadelige frie fede syrer under AMI [5]. Nogle af disse faktorer er relateret til den glykæmiske kontrol og påvirkes gunstigt af insulin.
I det første Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI)-studie fandt man en 30%'s mortalitetsreduktion efter et år, når diabetespatienter med AMI fik intensiv insulinbehandling begyndende med en insulinglukoseinfusion inden for 24 timer efter AMI'et [6, 7]. Den statistiske styrke i DIGAMI 1 var ikke tilstrækkelig til at undersøge, om den gavnlige effekt var forårsaget af den akutte insulinglukoseinfusion, den fortsatte insulinbaserede glykæmiske kontrol eller begge dele, hvorfor DIGAMI 2-studiet blev designet og udført. Hypotesen var, at tidlig og fortsat insulinbaseret metabolisk kontrol medfører en mortalitetsreduktion.
Patienter og metode
DIGAMI 2 var et prospektivt, randomiseret, åbent multicenterstudie med blindet evaluering. Patienter, der var indlagt på hospital på mistanke om AMI (brystsmerter > 15 min og/eller elektrokardiogram (EKG)-forandringer i form af nye Q-takker eller ST-forskydninger) og med enten kendt type 2-diabetes eller blodsukker højere end 11 mmol/l ved ankomsten, kunne inkluderes. Eksklusionskriterier omfattede kun inhabilitet af psykiske eller fysiske årsager, deltagelse i andre studier eller bopæl uden for hospitalets optageområde. Randomisering skulle foregå inden for 24 timer efter symptomdebut.
Patienterne blev stratificeret i henhold til alder, anamnese med tidligere AMI og hjerteinsufficiens samt forudgående behandling med digoxin og insulin. De blev randomiseret til en af følgende tre grupper: gruppe 1, akut insulinglukoseinfusion efterfulgt af insulinbaseret langtidsglykæmisk kontrol; gruppe 2, insulinglukoseinfusion efterfulgt af konventionel glykæmisk kontrol og gruppe 3, konventionel metabolisk kontrol akut og efterfølgende i henhold til lokal praksis. Den intensive insulinbehandling er beskrevet i detaljer tidligere [7]. Målet for blodsukkerværdi under insulinglukoseinfusion var på 7-10 mmol/l. Efterfølgende behandlingsmål for gruppe 1-patienter var faste-blodsukker 5-7 mmol/l og ikkefasteblodsukker < 10 mmol/l.
Opfølgningstiden var minimum seks måneder, maksimum tre år. Hovedformålet med DIGAMI 2 var at sammenligne den totale mortalitet mellem gruppe 1 og gruppe 2. Det sekundære formål var at sammenligne total mortalitet mellem gruppe 2 og gruppe 3. Det tertiære formål var at sammenligne morbiditet såsom reinfarkt, hjerteinsufficiens og apopleksi mellem de tre grupper. En uafhængig blindet komite vurderede og klassificerede alle events og dødsårsager.
Statistik
Der blev anvendt intention to treat -analyse med ujusterede og justerede Cox proportional hazard -modeller. For det primære endepunkt var signifikansniveauet sat til 5%, for de sekundære til 1%.
Styregruppen stoppede studiet før tid grundet langsom patientinklusionshastighed, hvorfor power i nærværende studie kun blev 50% med hensyn til at detektere en 25%'s mortalitetsreduktion mellem hver af de tre grupper.
Resultater
I alt indgik der 1.253 patienter i studiet, 474 (38%) blev randomiseret til gruppe 1, 473 (38%) til gruppe 2 og 306 (24%) til gruppe 3. Median opfølgningstid var 2,1 år. AMI-diagnosen defineret i henhold til de fælles European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology (ACC)-retningslinjer [8] blev opfyldt for 84% af patienterne, knap halvdelen var ST-elevationsinfarkter. Patientkarakteristika ved randomisering fremgår af Tabel 1 . Der var lavere forkomst af tidligere AMI og en tendens til lavere frekvens af hypertension i gruppe 3. I øvrigt var der ikke væsentlige forskelle mellem de tre grupper.
Før randomisering var omkring 30% i hver af de tre grupper blevet behandlet med insulin. Glykeret hæmoglobin (HbA1c ) (≅ 7,3%) og blodsukker (≅ 12,7 mmol/l) havde ikke signifikant forskelligt niveau ved randomisering. Blodsukkeret faldt signifikant mere i gruppe 1 og gruppe 2 end i gruppe 3 i løbet af de første 24 timer (Tabel 1).
Anvendelsen af evidensbaseret AMI-behandling var udbredt og uden væsentlig forskel i de tre grupper. Stort set alle egnede patienter blev revaskulariseret, hovedsagelig vha. trombolyse. Ved udskrivelsen fik mere end 80% betablokkere, 75% fik lipidsænkende farmaka, 65% fik ACE-inhibitorer/angiotensin II-receptorantagonister, og 80% fik acetylsalicylsyre.
Ved udskrivelsen var henholdsvis 84%, 45% og 39% af patienterne i gruppe 1, 2 og 3 i behandling med subkutant administreret insulin. Flergangsterapi (insulin tre eller flere gange dagligt) blev anvendt hos henholdsvis 42%, 15% og 13% af patienterne i gruppe 1, 2 og 3. Ud over at blodsukkeret efter 24 timer var lidt lavere i gruppe 1 og gruppe 2 end i gruppe 3, var den metaboliske kontrol målt som enten fasteblodsukker eller HbA1c ikke signifikant forskellig i de tre grupper i opfølgningsperioden. Det terapeutiske mål for fasteblodsukker i gruppe 1 blev ikke opnået, idet fasteblodsukker var 8,0 mmol/l i gennemsnit ved slutningen af opfølgningsperioden i gruppe 1.
Episoder med blodsukker < 3 mmol/l i de første 24 timer forekom hyppigere i gruppe 1 (12,7%; 27% symptomatisk) og i gruppe 2 (9,6%; 39% symptomatisk) end i gruppe 3 (1,0%; 33% symptomatisk).
Den samlede mortalitet i studiet var 277 ud af 1.253 (22,1%). Der var hverken signifikant mortalitetsforskel mellem gruppe 1 (23,4%) og gruppe 2 (22,6%) (Hazard ratio (HR) 1,03; 95% konfidensinterval (KI) 0,79-1,34; p = 0,831) eller mellem gruppe 2 (22,6%) og gruppe 3 (19,3%) (HR 1,23; 95% KI 0,89-1,69; p = 0,203) (Figur 1 ). Mortaliteten i alle tre grupper var hovedsagelig kardiovaskulært betinget. Den kombinerede event rate for død, apopleksi eller reinfarkt var uden signifikant forskel mellem de tre grupper.
I studiepopulationen som helhed fandtes alder (HR = 2,14 for tiårsøgning; p < 0,001), tidligere hjerteinsufficiens (HR = 1,71; p < 0,001), serumkreatinin (HR = 1,13 for 40 mmol/l øgning; 0 < 0,001) og blodsukker (HR = 1,20 for 3 mmol/l øgning; p < 0,001) at være uafhængige risikofaktorer for død.
Diskussion
Det væsentligste budskab, der kan udledes af dette studie, er, at effekten af tre forskellige behandlingsstategier til opnåelse af metabolisk kontrol hos diabetespatienter med AMI er ensartet med hensyn til kort- og langtidsmortalitet. Hyperglykæmi vedblev dog at være en af de vigtigste prognostiske faktorer.
DIGAMI 2-studiet var oprindeligt planlagt til at inkludere 3.000 patienter, men studiet måtte standses præmaturt grundet lav inklusionsrate til trods for, at antallet af studiecentre blev udvidet undervejs. Da studiet var investigator -initieret, var der tale om et lavbudgetstudie, hvilket kan have haft betydning for vanskelighederne med at rekruttere centre og patienter nok. Denne erfaring rejser spørgsmålet, om det er tid til at diskutere principperne for fremtidig klinisk forskning i offentligt regi, herunder finansieringsmuligheder [9].
Den opnåede forskel i blodsukkerkontrol efter 24 timer mellem gruppe 1 og 2 i forhold til gruppe 3 var mindre end forventet. Dette beror på, at der i gruppe 3 var 14%, som modtog insulinglukoseinfusion foruden 41%, som fik supplerende insulininjektioner. Endvidere havde DIGAMI 2-patienterne ved randomisering et blodsukker, der var markant lavere (12,8±4,5 mmol/l) end DIGAMI 1-patienternes (15,5±4,5 mmol/l). Dette skyldes formodentlig ikke kun, at der blev krævet et blodsukker højere end 11 mmol/l ved ankomsten til hospitalet for alle DIGAMI 1-patienter, men også at den metaboliske kontrol hos diabetespatienter er blevet generelt bedre. De mest sandsynlige forklaringer på, at der ikke fandtes signifikant forskel mellem de tre grupper i langtidsglykæmisk kontrol er, at mindre end 50% af patienterne i gruppe 1 modtog flergangsterapi med insulin i opfølgningsperioden, og at den metaboliske kontrol i gruppe 2 og gruppe 3 var bedre end forventet.
I DIGAMI 2-studiet kunne det ikke afgøres, om stram metabolisk kontrol sigtende mod normoglykæmi har potentiale til at forbedre prognosen. Men fundet af hyperglykæmi som en vigtig risikofaktor og data fra et studie med intensivpatienter [10] understøtter det koncept, at stram metabolisk kontrol i sig selv er den vigtigste faktor. Hurtig normalisereing af blodsukker med insulinglukoseinfusion, som er fundet effektivt i DIGAMI 1-studiet og i [10], er der ikke fundet evidens imod i DIGAMI 2-studiet.
Det må antages, at et større patientmateriale ikke ville afsløre klinisk betydningsfulde forskelle i effekten af de forskellige metaboliske behandlingsstrategier - den fundne meget lille mortalitetsforskel taget i betragtning. Fortolkningen bliver således, at der ikke er evidens for en gavnlig effekt af insulin, hvis der ikke gives en tilstrækkelig mængde til at opnå en forskel i glykæmisk kontrol. Det kan konstateres, at til trods for en strikt protokoldefineret strategi og dedikerede investigatorer var det vanskeligt at opnå god glykæmisk kontrol, hvilket også er erfaret i andre studier. Dette understreger behovet for nye farmakologiske midler og behandlingsstrategier, som effektivt kan normalisere den glykæmiske kontrol.
Konklusion
I DIGAMI 2-studiet kunne det ikke påvises, at akut introduceret langtidsbehandling med insulin forbedrer overlevelsen hos type 2-diabetes-patienter med akut myokardieinfarkt i forhold til en konventionel metabolisk behandlingstrategi, hvormed man opnåede samme niveau for glykæmisk kontrol. God glykæmisk kontrol synes dog at være vigtig, idet blodsukkerniveau blev fundet at være en stærk, uafhængig markør for langtidsmortalitet i denne patientgruppe.
Ida Gustafsson , Kardiologisk-endokrinologisk Klinik E, H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: gustafsson@dadlnet.dk
Antaget: 23. november 2005
Interessekonflikter: Ingen angivet
Taksigelser: DIGAMI-2 studiet var støttet af The Swedish Heart-Lung Foundation, AFA Insurance, The King Gustav V and Queen Victoria Foundation, The Swedish Medical Research Council, The Swedish Diabetes Association, Hjerteforeningen (bevillingsnr. 97-1-5-84b-22474), D iabetesforeningen samt af betingelsesløse bevillinger fra Aventis Sweden og Novo Nordisk Danmark.
This article is based on a study first reported in Eur Heart J 2005;26:650-61.
