Metabotrope glutamatreceptorer: Induktion og modulering af excitotoksicitet

Ph.d.-projektet er udført ved Anatomi og Neurobiologi, Institut for Medicinsk Biologi, Syddansk Universitet, Odense.

Formålet med ph.d.-projektet var at undersøge gruppe I metabotrope glutamatreceptorers (mGluR'er) rolle i gluta- matreceptormedieret nervecelledød, udløst ved tilførsel af excitotoksiske doser af N -methyl-D-aspartat (NMDA), her- under hvilke undertyper af mGluR'er, der er involveret, og hvordan de virker bl.a. i samspil med andre glutamatreceptorer.

Studierne blev udført på dyrkede skiver af rottehjernens hippocampus, hvor den inducerede degeneration af nerveceller blev kvantitativt visualiseret gennem optag af propidium-iodid, suppleret med forskellige immunhistokemiske farve-metoder. Den synaptiske funktion af de undersøgte gluta- matreceptorer blev studeret med elektrofysiologiske tek- nikker og ekspressionudvalgte gener monitoreret med cDNA-gene arrays.

Studiet viste, at aktivering af mGluR'er kan inducere, potentiere og beskytte imod nervecelledød, alt efter hvornår receptorerne bliver aktiveret i forhold til den excitotoksiske læsion. Aktivering af receptorerne samtidig med NMDA medførte en potentiering af celledøden, mens en aktivering af receptorerne før NMDA-tilførslen førte til beskyttelse af cellerne. Denne beskyttelse medførte ændringer i funktionen af NMDA-receptorer og i ekspressionen af 33 gener. Hæmning af gruppe I mGluR'er førte ligeledes til neuroprotektion i en eksperimentel model med ilt-glukose-deprivering, som simulerer iskæmisk celledød.

Det konkluderes, at gruppe I mGluR'er, afhængig af tidspunktet for aktivering, har en forskellig effekt på glutamatreceptormedieret nervecelledød, og således er interessante mhp. modulering af denne efter cerebral iskæmi.