Metadon til behandling af kroniske ikkemaligne smerter

Introduktion: Anvendelsen af metadon kan være vanskelig, og anvendelsen af metadon til kroniske ikkemaligne smerter er kun sparsomt belyst i litteraturen, hvorimod man i flere arbejder har påvist fordele ved metadon til behandling af cancersmerter. Formålet med denne undersøgelse var at vurdere fordele og ulemper ved metadon til behandling af kroniske smerter og at evaluere den i Fyns Amts Smertecenter anvendte metode i forbindelse med iværksættelse af behandlingen.

Materiale og metoder: Undersøgelsen var retrospektiv og inkluderede 83 ambulante patienter, der havde kroniske ikkemaligne smerter og blev behandlet med metadon enten som førstevalgsopioid eller ved rotation fra et andet opioid med en rotationsratio på 10:1 (morphin:metadon) initialt og herefter titreret til maksimal effekt med færrest bivirkninger.

Resultater: Blandt de patienter, der havde fået medicineringen omlagt, opnåede 59% god smertelindring på metadon med en døgndosis på 20,5 (spændvidde: 1,5-82,5) mg, seponeringsfrekvensen var 24% pga. bivirkninger og 17% pga. manglende effekt. Blandt opioidnaive patienter opnåede 12% god smertelindring på en døgndosis på 3,75 (spændvidde: 3,5-4) mg. Her forårsagede bivirkninger seponering i 76% af tilfældene og manglende effekt i 12% af tilfældene.

Konklusion: Opioidbehandlede kroniske smertepatienter, som er utilstrækkelig smertelindret på igangværende opioid, kan profitere af en omlægning til metadon, idet 59% i vores undersøgelse blev bedre smertelindret, samtidig med at omlægningen generelt var opioidbesparende. Den anvendte metode var sikker og acceptabel for patienterne, og analysen gav ikke anledning til grundlæggende procedureændringer.

Metadon er et syntetisk opioid, markedsført under anden verdenskrig som et alternativ til morphin. Ud over at være en my opioidreceptoragonist har det vist sig, at metadon antagoniserer andre receptorer, der er involveret i smertemekanismen, og derfor kan betragtes som et bredspektret opioid [1, 2]. Man har i flere undersøgelser påvist fordele ved brugen af metadon til cancersmerter [3, 4], hvorimod anvendelsen til kroniske ikkemaligne smerter stadig er sparsomt belyst og udsat for kontroversielle holdninger [5, 6]. Det har fundet stor anvendelse til stabilisering og socialisering af narkomaner og har også dokumenteret effekt til lindring af svære kroniske smerter hos misbrugere [7].

Metadon har en særdeles kompliceret farmakokinetik og -dynamik med en lang eliminationsfase varierende fra 4,2 timer til 130 timer. Samtidig er det et stof, som interagerer med mange andre præparater. Dette vanskeliggør fastsættelse af ækvipotente doser over for andre opioider, og især i starten af en behandling er der risiko for ophobning og toksiske reaktioner [8-11].

Artiklen er baseret på en opgørelse af de eksisterende behandlingsstrategier i Fyns Amts Smertecenter og har til formål at belyse anvendelsen af metadon til ambulante patienter med kroniske ikkemaligne smerter, både hvor metadon er førstevalg af opioid, og hvor metadonbehandling påbegyndes ved konvertering af en anden igangværende opioidbehandling. I undersøgelsen blev der fokuseret på sikkerhed og risici, dosis, bivirkninger og seponeringsårsag samt køns- og aldersforskelle mht. positivt eller negativt resultat. Derudover blev der foretaget en evaluering af den nugældende metode ved iværksættelse af behandlingen.

Materiale og metoder

Studiet er foretaget i Fyns Amts Smertecenter, hvor udelukkende ambulante patienter med kroniske ikkemaligne smerter behandles. Data er indhentet ved en retrospektiv journalgennemgang på patienter, som fra juni 2003 til november 2005 (30 måneder) blev sat i behandling med metadon.

Treogfirs patienter indgik i undersøgelsen, 34 kvinder (41%) og 49 mænd (59%), medianalder: 55 (spændvidde: 27-84) år med smerter af blandet karakter, både nociceptive, neuropatiske og viscerale. Sytten patienter, syv kvinder (41%) og ti mænd (59%), var ikke opioidbehandlede ved påbegyndelsen af metadonbehandling. Seksogtres patienter, 27 kvinder (40%) og 39 mænd (60%), var i anden opioidbehandling. Syvogtres patienter (81%) var pensionerede, ti (12%) var i arbejde, og seks (7%) modtog sygedagpenge eller kontanthjælp. Seksogtres (80%) af patienterne var gift.

Grunden til, at metadonbehandling blev valgt, var utilfredsstillende smertelindring med tidligere analgetiske behandling. Alle blev behandlet peroralt, og flere blev parallelt behandlet med andre smertestillende midler, typisk sekundære analgetika som tricykliske antidepressiva, venlafaxin eller gabapentin, men ingen anden analgetisk behandling blev påbegyndt eller ændret, fraset seponering af igangværende opioid, samtidig med omlægning til eller start på metadon.

Opioidnaive patienter begyndte behandlingen med en døgndosis på 0,75-3 mg. For patienter, som fik behandlingen omlagt fra et andet opioid, blev den igangværende opioiddosis omregnet til morfinækvivalenter iht. Tabel 1 og herefter roteret med en ratio på 10:1 (morphin:metadon). Døgndosis blev fordelt på minimum tre ens doser, og første dosis metadon blev doseret sammen med sidste fulde dosis af et evt. tidligere opioid. Behandlingen blev aldrig påbegyndt op til en weekend, hvor Smertecentret havde lukket. Patienterne blev fulgt tæt i den primære fase med 1-2 ugentlige telefonkonsultationer mhp. titrering af dosis til maksimal effekt med færrest bivirkninger. Da steady state først kunne forventes efter 4-7 døgn foretog man tidligst dosisøgning hver fjerde dag.

Resultater

De 83 patienter, som indgik i undersøgelsen, faldt i to grupper: de opioidnaive og de ikkeopioidnaive (Figur 1 ). I ingen af grupperne blev der observeret bivirkninger, som forårsagede hospitalsindlæggelse eller behandling med antidot. Milde abstinenser de første dage med forbigående øgede smerter eller lettere influenzalignende symptomer forekom hos adskillige af dem, som fik seponeret igangværende opioid. En patient ønskede af denne grund at vende tilbage til den oprindelige opioidbehandling.

Bivirkninger, som foranledige de seponering, fremgår af Tabel 2 . I alt 15 ud af 17 opioidnaive (88%) ophørte med metadon, 13 ud af 15 (87%) pga. bivirkninger og to ud af 15 (13%) pga. manglende effekt. Den maksimale døgndosis på seponeringstidspunktet for denne gruppe var 12 mg. Ingen af disse 15 påbegyndte behandling med et andet opioid. To (12%) af de opioidnaive fortsatte metadonbehandling i en døgndosis på hhv. 3,5 mg og 4 mg.

Hos de 66 patienter, som blev omlagt fra andet opioid, seponeredes metadon hos 27 ud af 66 (41%), heraf hos 16 ud af 27 (59%) pga. bivirkninger og hos 11 ud af 27 (41%) pga. manglende effekt. Af disse 27 patienter udtrappedes syv (26%) helt af opioider, og 20 (74%) fortsatte på et andet opioid, 67% i reduceret dosis sammenlignet med initialdosis, 17% i øget dosis og 16% uændret.

Niogtredive (59%) af de patienter, som blev roteret til metadon fra et andet opioid, angav at have fået bedre smertelindring og ingen eller tolerable bivirkninger og var fortsat i metadonbehandling ved afslutning af behandlingsforløbet i Smertecentret. Den morphinækvivalente døgndosis af tidligere opioid var mediant 117 (spændvidde: 5-600) mg, og metadondosis ved stabilisering var mediant 20,5 (spændvidde: 1,5-82,5) mg, en ratio mellem morphin og metadon på 6:1 (22,7:1-1,1:1) efter titrering (Figur 2 ). Den nødvendige titreringsperiode var maksimalt tre uger.

I alt profiterede 41 ud af 83 patienter (49%) af metadonbehandling, 17 kvinder og 24 mænd, hvilket udgjorde 50% af alle kvinderne og 49% af alle mændene. Medianalderen var 56 (spændvidde: 30-84) år.

Diskussion

I undersøgelsen opnåede 59% af patienterne med igangværende opioidbehandling så tilpas bedre smertelindring uden intolerable bivirkninger ved omlægning til metadon, at de ønskede at fortsætte denne behandling. De i litteraturen anbefalede rotationsratioer varierer, og der findes ikke eksakte ækvipotente doser [9-13]. Dette medvirker til vanskeligheden ved brugen af metadon [3, 4, 8]. Omlægningen skønnes dog generelt at have været opioidbesparende trods stor variation (Figur 2). Også i de tilfælde, hvor metadon igen blev seponeret, og patienten fortsatte på et andet opioid, var interventionen overordnet opioidreducerende, hvilket teoretisk set kan forklares ved en resensitisering af myreceptorerne [14]. Den gennemsnitlige dosis ved stabilisering var knap det dobbelte af initialdosis, men med den store spredning bekræftes anbefalingerne om individualisering af behandlingen og retfærdiggør af hensyn til patientsikkerheden lavere ækvivalente startdoser til ambulant behandling [11, 15].

En rotationsratio på 10:1 viste sig at være et sikkert udgangspunkt til denne patientgruppe uanset dosis af tidligere opioid, idet ingen alvorlige bivirkninger blev registreret. Det, at omlægningen foregik i ambulant regi, krævede god forberedelse af patienten og tæt opfølgning de første 2-3 uger mht. titrering. Bivirkninger var hyppigt forekommende, især hos opioidnaive, hvoraf 76% ønskede seponering af denne årsag allerede på en lav dosis. Hos ikkeopioidnaive var seponeringsfrekvensen pga. bivirkninger lavere, 24% (Tabel 2). Hyppigste bivirkning hos opioidnaive var svimmelhed og hos ikkeopioidnaive sløvhed. Kvalme og svedtendens var også relativt hyppigt forekommende.

En bedre smertelindring på metadon kan skyldes flere forhold: toleransudvikling over for igangværende opioid eller udnyttelse af metadons sekundære egenskaber [1, 2, 14]. Metadon er en ikkekompetetiv hæmmer af N-methyl-D-aspartat (NMDA)-receptorerne og kan derved blokere hypersensitiviteten over for mekaniske og termiske stimuli. En anden virkning ved metadon er en hæmning af genoptagelsen af monoaminerne, og en forstærket aktivering af smerteimpulshæmningen i de descenderende spinale baner mellem hjernen og rygmarvens dorsalhorn kan derved opnås pga. øgning i serotonin og noradrenalin [16]. NMDA-receptorantagonisme og virkningen via monoaminerne kan poten-sere den antinociceptive effekt, som udøves via opioidreceptorerne [17].

Hvad angår positiv effekt var der ingen forskel mellem mænd og kvinder, og alderen var også uden betydning for resultatet. Derimod observeredes en markant større frekvens af positiv effekt med få bivirkninger hos patienter, som blev omlagt fra et andet opioid. Dette kan skyldes, at disse patienter havde fået tolerans over for de bivirkninger, som hyppigst forekommer ved start af en opioidbehandling. Ingen af de opioidnaive, som fik metadon seponeret, forsøgtes behandlet med andre opioider, så om samme gener ville have været til stede ved andre opioider, er uvist.

Vores konklusion er, at metadon er et godt alternativ til behandling af kroniske ikkemaligne smerter, hvor opioider skønnes indiceret. Specielt i de tilfælde, hvor et andet opioid ikke har haft den ønskede effekt eller har mistet noget af den smertelindrende virkning, kan en rotation med fordel forsøges. En opioidbesparende effekt kan muligvis opnås, især hvis der roteres fra højere opioiddoser. Samtidig er metadon billigt i forhold til de øvrige langtidsvirkende opioider, hvorfor der også kan være økonomiske fordele. Trods den høje seponeringsfrekvens hos opioidnaive i vores undersøgelse vil vi ikke på baggrund heraf fraråde behandling med metadon som førstevalgsopioid. Frekvensen af bivirkninger havde formentlig ikke været lavere, om et andet opioid havde været valgt. Rotationsproblematikken kunne tale for netop at vælge metadon som førstevalg, men da opioider hyppigst initieres i almen praksis, vil vi ikke anbefale det [18]. Vi mener, at det på grund af titreringsproblematikken er en specialistopgave at iværksætte en metadonbehandling.

Den anvendte metode i forbindelse med rotation er enkel og sikker og kan foregå ambulant, hvis der er mulighed for tæt opfølgning initialt.

Analysen gav ikke anledning til ændring af de grundlæggende procedurer i forbindelse med metadonbehandling i Fyns Amts Smertecenter, men understøttelse af opioidomlægning med for eksempel clonidin eller baclofen mod abstinenser kunne overvejes. At tillade opioid efter behov i omlægningsfasen kunne også overvejes, men blev undladt af pædagogiske årsager.

Summary

The use of methadone in the treatment of chronic non-malignant pain in an out-patient setting

Ugeskr Læger 2007;169(17):1568-1572

Introduction: The use of methadone may be difficult and its use in the treatment of chronic non-malignant pain is only sparsely described in literature, whereas several works have shown the advantage of methadone in the treatment of cancer pain. The aim of this analysis is to assess the advantages and disadvantages of methadone in the treatment of chronic pain and to evaluate the method used in The Pain Centre of the Funen Region when initiating treatment.

Materials and method: The analysis is retrospective and includes 83 patients in an ambulatory setting with chronic pain who were treated with methadone either as the primary choice of opioid or by rotation with another opioid using a rotation ratio of 10:1 (morphine:methadone) initially and subsequently titrating to maximum effect with fewest adverse events.

Results: Among rotated patients 59% had good pain relief on methadone with a daily dose of 20.5 (1.5-82.5) mg: the frequency for dropping methadone because of adverse events was 24% and 17% because of lack of effect. Among opioid-naive 12% had good pain relief. The daily dose was 3.75 (3.5-4) mg. Here adverse events caused 76% of the cases to discontinue and a lack of effect caused 12% to discontinue.

Conclusion: Opioid treated chronic pain patients with insufficient pain relief may benefit from conversion to methadone, as 59% in our analysis achieved better pain relief, while the rotation was generally opioid-saving at the same time. The method used was safe and acceptable to the patients. The analyses did not result in any fundamental changes to the procedure.

Anette Bendiksen, Afdeling V, Fyns Amts Smertecenter,
Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: anette.bendiksen@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 22. august 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet