Metformin

Oversigten præsenterer metformins farmakologiske egenskaber og efficacy. Der fokuseres på evidensen for anvendelse af metformin i monoterapi og i kombination med andre typer antidiabetika i behandlingen af type 2-diabetes. Set fra et risiko-benefit-perspektiv fremstår metformin som et attraktivt antidiabetikum. Det er billigt, medfører, ulig sulfonylurinstoffer og insulin, oftest ikke vægtøgning og hypoglykæmi og egner sig godt til kombinationsbehandling med andre perorale antidiabetika og insulin.

.

Metformin er et biguanid, der har været anvendt som antidiabetikum i Europa i 40 år og er reintroduceret i USA i 1995. Ikke mindst UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) har aktualiseret interessen for metformin.

Formålet med denne oversigt er at præsentere metformins farmakologiske egenskaber og virkningsfuldhed (efficacy) og dernæst at fokusere på evidensen for anvendelsen af metformin i både monoterapi og kombinationsterapi med andre antidiabetika.

Farmakokinetik

Der henvises til Tabel 1. Med hensyn til dosering og almindelige bivirkninger henvises til Lægemiddelkataloget.

Særlige bivirkninger og kontraindikationer

Den alvorligste bivirkning er laktatacidose. Den sande incidens af metformin-induceret laktatacidose kendes ikke, men incidenser på 2-9 tilfælde per 100.000 patientbehandlingsår er angivet i litteraturen (1, 2). De fleste tilfælde er rapporteret hos svært akut syge patienter, oftest associeret med nyresvigt, der i sig selv kan medføre laktatacidose. Definitorisk er laktatacidose en metabolisk acidose med højt anion-gap, pH<7,35 og S-laktat >5 mmol/l. Den vigtigste differentialdiagnose ved diabetes er ketoacidose. Patienterne har ofte konkurrerende lidelser, hvor laktatacidose kan optræde ved sygdomsprogression: terminal hjerteinsufficiens, nyreinsufficiens, svær kronisk lungesygdom (hypoksi), diabetisk ketoacidose og sepsis (3). De tre førstnævnte samt svær kronisk leversygdom er absolutte kontraindikationer for anvendelse af metformin.

De fleste tilfælde af metformin-associeret laktatacidose er set hos patienter, hvor metformin allerede ved ordineringen har været kontraindiceret. Væsentligste kontraindikation er nyresvigt. Metformin skal bruges med særlig forsigtighed hos patienter, der samtidig behandles med medikamenter, der kan medføre nyresvigt, herunder ACE-hæmmere og NSAID (4). Metformin bør også seponeres midlertidigt ved akut interkurrent medicinsk og/eller kirurgisk sygdom, hvor akut nyresvigt kan opstå (4). Metformin seponeres op til røntgenundersøgelser med anvendelse af intravenøse kontrastmidler og kan genoptages, når der foreligger normalt S-kreatinin. Laktatacidose forekom med langt større hyppighed med to andre biguanider (fenformin og buformin), som af samme årsag blev afregistreret internationalt i 1970'erne.

Ved overholdelse af kontraindikationerne er risikoen for laktatacidose ubetydelig.

Virkningsmekanisme

Metformin har ikke signifikant effekt på intestinal absorption af glukose (1, 5). Insulinsekretionen stimuleres ikke. Den insulinmedierede muskulære glukoseoptagelse bedres ved øget aktivitet af insulinreceptorens tyrosinkinase. Aktiviteten af glukosetransportøren GLUT4 øges. Den insulinmedierede glukosemetabolisme forbedres med 25-30%, resulterende i øget glykogensyntese.

Patienter med type 2-diabetes har øget basal hepatisk glukoseproduktion (HGP), tæt korreleret til stigningen i faste-P-glukose (FPG). Stigningen i HGP skyldes primært accelereret glukoneogenese, men også øget glykogenolyse (6). Metformin inhiberer den hepatiske glukoneogenese med et fald i HGP og FPG til følge (7). Øget koncentration af frie fedtsyrer (FFA) karakteriserer type 2-diabetes (type 2-DM). FFA stimulerer glukoneogenesen, og i muskulatur hæmmer FFA den insulinmedierede glukoseforbrænding og glykogensyntese. Metformin reducerer FFA i nogle studier, mens andre har vist en neutral effekt på FFA (5-9). Det er muligt, at metformins effekt på glukoneogenesen til dels udspilles via et fald i FFA (7).

Metformin er næsten vægtneutralt (6, 8, 10-12) og kan bevirke et mindre vægttab (11, 13). I UKPDS (14) øgede patienter behandlet med sulfonylurinstoffer (SU) og insulin vægten med fem og syv kg, men med metformin kun med et kg på ni år. Den bagvedliggende mekanisme er uafklaret.

Klinisk effekt af metformin ved type 2-diabetes

Metformin-monoterapi

Maksimal effekt opnås med en døgndosis på 2.000 mg (10). 60% heraf ses ved en døgndosis på 1.500 mg. Metformin sænker FPG 2-4 mol/l og HbA1C 1-2% i absolutte værdier. Cirka 90% af patienterne responderer. Effekten afhænger af graden af hyperglykæmi.

En høj FPG medfører større reduktiv effekt af dosis (6). Effekten afhænger endelig af plasma-insulinkoncentrationen (10).

Effekten af metformin er blevet sammenlignet med SU i flere studier. I en stor metaanalyse (15) var faldet i FPG og HbA1C af samme størrelsesorden, men med metformin bedredes vægtkontrol og lipidprofil. Hyperinsulinæmi var mindre udtalt.

Metformin- og SU-kombinationsterapi

Kombinationsbehandling med SU og metformin har en additiv glykæmireducerende effekt (6, 11, 16). UKPDS (17) indikerede imidlertid, at kombinationsbehandling var associeret med en øget risiko for diabetesrelateret død på 96% (95% CI 2-275, p=0,039) og for død af enhver årsag på 60% (p=0,041). For øvrige effektmål var der ikke signifikant forskel. Forfatterne tolker selv data med stor forsigtighed på grund af få hændelser og mener ikke, at kombinationsbehandling bør undgås, specielt ikke som initialbehandling. Et retrospektivt svensk studie (18) påviste også øget mortalitet ved kombinationsbehandling. Odds ratio for mortalitet af alle årsager var 1,63 og for iskæmisk hjertesygdom og apopleksi henholdsvis 1,73 og 2,33 i forhold til SU-monoterapi, efter korrektion for forskelle i nedenstående variable. Forfatterne konkluderer alligevel, at den øgede kardiovaskulære dødelighed sandsynligvis afspejler en mere aggressiv diabetes hos patienter i kombinationsbehandling. Patienterne var dårligere reguleret, havde længere diabetesvarighed, var mere overvægtige og havde diabetesdebut i en tidligere alder end gruppen i monoterapi. Forfatterne udelukker dog ikke, at kombinationsbehandling per se øger den kardiovaskulære mortalitet.

Metformin- og acarbose-kombinationsterapi

A-glucosidase-inhibitoren acarbose forsinker den intestinale absorption af glukose ved at hæmme omdannelsen af komplekse kulhydrater og d isakkarider til absorberbare monosakkarider. Primært reducerer acarbose den postprandielle plasmaglukosestigning med 2-3 mmol/l. FPG påvirkes kun i moderat grad med et fald på 0,5-1,0 mmol/l, og HbA1C reduceres med 0,5-0,8% (19). Kombinationsbehandling med metformin og acarbose er sikker og effektiv (19) og medførte på et år et fald i FPG på 1,5 mmol/l, HbA1C på 0,8% og reducerede postprandiel P-glukose med 30% på trods af, at acarbose reducerer metformins biotilgængelighed med op til 30%.

Metformin- og insulin-kombinationsterapi

Type 2-DM er en progredierende sygdom med aftagende endogen insulinsekretion, og mange patienter får behov for insulinbehandling med tiltagende diabetesvarighed. Monoterapi med insulin er ikke uproblematisk. Trods ofte høje insulindoser er den glykæmiske kontrol dårlig, og hypoglykæmi kan være et problem (20). Behandlingen er hyppigt forbundet med hyperinsulinæmi og stigende legemsvægt, med forværring af insulinresistensen til følge. Konsekvensen er stigende insulinbehov (17) og forværring af kardiovaskulære risikofaktorer (21).

Ved kombinationsbehandling med perorale antidiabetika og insulin er der især fokuseret på to kliniske situationer. Den ene vedrører patienter, der er utilstrækkeligt reguleret med metformin og/eller SU, den anden dårligt regulerede patienter med type 2-DM i insulinbehandling, hvor der tillægges metformin.

Baggrunden for den meget anvendte kombinationsbehandling med metformin og NPH insulin ved sengetid skal findes i to finske arbejder. I det første (22) blev patienterne, der var i behandling med enten SU eller både SU og metformin, randomiseret til én af fem grupper: uændret tabletbehandling kombineret med NPH insulin enten om morgenen eller ved sengetid (gruppe 1 og 2), en kombination af hurtigtvirkende og NPH insulin før morgenmad og aftensmad (gruppe 3) eller multiple injektioner med hurtigtvirkende insulin før måltider og NPH insulin ved sengetid (gruppe 4). En femte gruppe fortsatte behandlingen med perorale antidiabetika (kontrolgruppen). Faldet i HbA1c efter tre måneder var ikke forskelligt i de fire insulinbehandlede grupper (i gennemsnit 1,6-1,8 %), men vægtstigningen var signifikant mindre i gruppen behandlet med perorale antidiabetika og NPH insulin ved sengetid. I det andet studie, som var blindet, blev patienterne (23), der var dårligt kontrolleret på SU, randomiseret til én af fire behandlinger: SU plus NPH insulin ved sengetid, metformin plus NPH insulin ved sengetid, metformin og SU plus NPH insulin ved sengetid eller NPH insulin til morgen og til sengetid. Efter 12 måneder var vægten uændret i gruppen behandlet med metformin plus NPH insulin ved sengetid, mens der i de øvrige grupper blev observeret en vægtstigning på i gennemsnit 3,6-4,6 kg. Metformin plus NPH insulin-gruppen opnåede tillige det største fald i HbA1c og havde færre tilfælde af hypoglykæmi. Det sidstnævnte regimen kan kun benyttes til patienter med relativt god egenproduktion af insulin, da blodglukose ellers vil stige for meget i løbet af dagen på grund af den aftagende hypoglykæmiske effekt af NPH insulin. En mulig kombination i fremtiden bliver metformin og insulin glargine. Glargine virker længere end 24 timer og har en fladere virkningsprofil end NPH insulin.

Effekten af at give dårligt regulerede patienter med type 2-DM i højdosis insulinbehandling supplerende behandling med metformin er også undersøgt. I et studie (24) randomiseredes patienter til enten metformin eller placebo i tillæg til intermediært/regulært insulin to gange per døgn. I metformin-insulingruppen faldt FPG i løbet af seks måneder fra 15,3 til 9,8 mmol/l, HbA1C fra 11,7 til 9,8% og insulindosis fra 90 til 71 U/døgn, og der skete en reduktion af faste-P-insulin (25 versus 18 mU/ml), et signifikant fald på 10% i totalkolesterol og triglycerider. Tre dobbeltblindede, placebokontrollerede studier viser, at det er næsten vægtneutralt, insulinbesparende (25-40%) og bedrer den glykæmiske kontrol at kombinere metformin med en etableret insulinbehandling (25-27).

Metformin- og glitazon-kombinationsbehandling

Glitazoner (Gtz) er thiazolidinedioner, der stimulerer adipogenesen, reducerer koncentrationen af triglycerid og FFA og øger insulinfølsomheden i muskler og lever, hvorved glukosetolerancen øges. Da metformin og Gtz begge mindsker insulinresistensen, er et kombinationsregimen interessant. Endvidere vil stigningen i vægt og LDL-kolesterol under Gtz-behandling måske modvirkes med metformin. Den glukosesænkende effekt af Gtz og metformin i monoterapi er lige stor, men ved kombinationsbehandling sås en additiv effekt med et yderligere fald i HbA1c på 1,2% (28). En af indikationerne for Gtz-behandling i Danmark er netop kombinationsbehandling med metformin til overvægtige patienter med type 2-DM.

Konklusion

Metformin er ud fra en risiko-benefit-analyse (2) et attraktivt præparat i behandlingen af type 2-diabetes. Det er billigt og mindsker flere risikofaktorer ved diabetes (Fig. 1). Metformin reducerer insulinresistensen og vægtøgningen, og hos overvægtige kardiovaskulære hændelser og død, og er derfor førstevalgspræparat til denne patientgruppe. Metformin er velegnet til kombinationsbehandling med insulin grundet mindre vægtøgning og en insulinbesparende effekt. Metformin bedrer lipidprofilen, modvirker hyperkoagulabilitet og udløser ikke hypoglykæmi. Bivirkningerne er oftest forbigående og lette at behandle. Effekten på den glykæmiske kontrol svarer til SU's. Den alvorligste bivirkning er laktatacidose, som forekommer uhyre sjældent. God patientselektion og monitorering af specielt nyrefunktionen vil reducere risikoen yderligere. Om kombinationsbehandling med metformin og SU medfører større mortalitet end monoterapi, kan for indeværende ikke udelukkes, men i øjeblikket er der ikke kontraindikation herfor (17, 18). Der pågår flere studier, hvor udvikling af manifest type 2-diabetes hos overvægtige med nedsat glukosetolerance søges reduceret med metformin eller livsstilsændringer, bl.a. det store The U.S. Diabetes Prevention Program (29). Præliminære resultater herfra viser, at metmorfin reducerer udviklingen af type 2-diabetes hos denne patientpopulation.

Allan Lindskov Christiansen, Hostrups Have 4, 1. tv., DK-1945 Frederiksberg C.

Antaget den 12. september 2001.

H:S Hvidovre Hospital, medicinsk endokrinologisk afdeling.

1. Cusi K, DeFronzo RA. Metformin: a review of its metabolic effects. Diabetes Rev 1998; 6: 89-131.
2. Howlett HCS, Bailey CJ. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf 1999; 20: 489-503.
3. Misbin RI, Green L, Stadel BV, Gueriguian JL, Gubbi A, Fleming GA. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. N Engl J Med 1998; 338: 265 -6.
4. Løvås K, Fadnes DJ, Dale A. Metforminassosiert laktatacidose - pasienteksempel og litteraturgjennomgang. Tidsskr Nor Lægeforen 2000; 120: 1539-41.
5. Fery F, Plat L, Balasse E. Effects of metformin on the pathways of glucose utilization after oral glucose in non-insulin-dependent diabetes mellitus patients. Metabolism 1997; 46: 227-33.
6. Cusi K, Consoli A, DeFronzo RA. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in NIDDM. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 4059-67.
7. Hundal RS, Krssak M, Dufour S, Laurent D, Lebon V, Chandramouli V et al. Mechanism by which metformin reduces glucose production i type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 2063-9.
8. Johnson A, Webster J, Sum C-F, Heseltine L, Argyraki M, Cooper B et al. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and skeletal muscle glycogen synthase activity in overweight type II diabetic patients. Metabolism 1993; 42: 1217-22.
9. Perriello G, Misericordia P, Volpi E, Santucci A, Santucci C, Ferrannini E et al. Acute antihyperglycemic mechanisms of metformin in NIDDM: evidence for suppression of lipid oxidation and hepatic glucose production. Diabetes 1994; 43: 920-8.
10. Garber A, Duncan T, Goodman A, Mills D, Rohlf J. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 102: 491-7.
11. DeFronzo RA, Goodman AM. The Multicenter Metformin Study Group. Efficacy of metformin in NIDDM patients poorly controlled on diet alone or diet plus sulfonylurea. N Engl J Med 1995; 333: 541-9.
12. Jeppesen J, Zhou M, Chen Y, Reaven G. Effect of metformin on postprandial lipemia in patients with fairly to poorly controlled NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 1093-9.
13. Stumvoll M, Nurjahan N, Perriello G, Dailey G, Gerich J. Metabolic effects of metformin in non-insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995; 333: 550-4.
14. Turner R, Cull C, Holman R. United Kingdom Prospective Diabetes Study 17: a 9-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Ann Int Med 1996; 124: 136-45.
15. Campbell I, Howlett H. Worldwide experience of metformin as an effective glucose-lowering agent: a meta-analysis. Diabetes Metab Rev 1995; 11 (suppl 1): S57-62.
16. U.K. Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 28: a randomized trial of efficacy of early addition of metformin in sulfonylurea-treated type 2 diabetes. Diabetes Care 1998; 21: 87-92
17. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854-65.
18. Olsson J, Lindberg G, Gottsäter M, Lindwall K, Sjöstrand Å, Tisell A, Melander A. Increased mortality in Type II diabetic patients using sulphonylurea and metformin in combination: a population-based observational study. Diabetologia 2000; 43: 558-60.
19. Chiasson J, Josse R, Hunt J, Palmason C, Rodger N, Ross S et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994; 121: 928-35.
20. Edelman S, Henry R. Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobin in type II diabetes: application, benefits, and risks. Diabetes Rev 1995; 3: 308-34.
21. Chen Y-D, Reaven G. Insulin resistance and atherosclerosis. Diabetes Rev 1997; 5: 331-42.
22. Yki-Järvinen H, Kauppila M, Kujansuu E, Lahti J, Marjanen T, Niskanen L et al. Comparison of insulin regimens in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1992; 327: 1426-33.
23. Yki-Järvinen H, Ryysy I , Nikkilä K, Tulokas T, Vanamo R, Heikkilä M. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med 1999; 130: 389-96.
24. Guigliano D, Quatraro A, Consoli G, Minei A, Ceriello A, De Rosa N et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993; 44: 107-12.
25. Bergenstal R, Johnson M, Whipple D, Noller D, Boyce K, Roth L et al. Advantages of adding metformin to multiple dose insulin therapy in type 2 diabetes [abstract]. Diabetes 1998; 47 (suppl 1): A89.
26. Aviles-Santa L, Sinding J, Raskin P. The effects of metformin in poorly controlled insulin-treated type 2 diabetes mellitus [abstract]. Diabetes 1998; 47 (suppl. 1): A89.
27. Robinson A, Burke J, Robinson S, Johnston D, Elkeles R. The effects of metformin on glycemic control and serum lipids in insulin-treated NIDDM patients with suboptimal metabolic control. Diabetes Care 1998; 21: 701-5.
28. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V et al. Efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med 1998; 338: 867-72.
29. Fujimoto WY. Background and recruitment data for the U.S. Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2000; 23 (suppl 2): B11-3.