Metformin er en mulig glukagonlignende peptid-1-stimulator

Metformin har været brugt i behandlingen af type 2-

diabetes i over 50 år og er førstevalgspræparat i internationale og nationale behandlingsguidelines [1]. På trods af det indgående kendskab til og den udbredte brug af metformin er mekanismerne bag metformins glukosesænkende virkning uafklarede. Det er den gængse opfattelse, at metformin reducerer den hepatiske glukoneogenese og øger den perifere insulinsensitivitet, hvilket reducerer blodsukkerniveauet [2, 3]. Det har vist sig, at effekten af metformin reduceres markant, når det administreres intravenøst frem for oralt [4]. Endvidere er en delayed release-formulering af metformin, hvilket forlænger tilstedeværelsen af metformin i tarmen og har reduceret biotilgængelighed, mere potent end normalt metformin, som optages hurtigere fra tarmen [5, 6]. Metformin øger også det intestinale glukoseforbrug, og samlet giver disse observationer

anledning til at tro, at mave-tarm-kanalen er essentiel for metformins glukosesænkende virkningsmekanisme [7, 8]. I tråd med denne hypotese har det vist sig, at metformin øger plasmakoncentrationen af det tarmderiverede inkretinhormon glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) [9].

GLP-1 er et peptidhormon, som sænker blodsukkerniveauet ved at øge insulinsekretionen og reducere glukagonsekretionen, appetitten og ventrikeltømningshastigheden [8]. Habituelt udskilles GLP-1 postprandialt til cirkulationen fra enteroendokrine L-celler i tyndtarmen. Data tyder på, at GLP-1, ud over via den klassiske endokrine signaleringsvej også virker via GLP-1-recep-torer på vagale afferente nerveender i tarmslimhinden. GLP-1-induceret aktivering af disse afferente nervefibre genererer neurale appetitdæmpende signaler til hjernen og promoverer nye efferente neurale signaler til målorganerne [8]. På baggrund af disse lokalt udløste effekter, og da nuværende GLP-1-baserede antidiabetika (hæmmere af det GLP-1-nedbrydende enzym dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) og GLP-1-receptorago-nister) blot øger koncentrationen og effekten af GLP-1 perifert og dermed formentlig ikke udnytter GLP-1’s fulde potentiale, er der en stigende interesse i at finde og udvikle ikkenæringsstofsbaserede stoffer, som øger GLP-1-udskillelsen fra de enteroendokrine L-celler. Men måske behøver vi ikke at lede længere, og måske benytter vi allerede dette behandlingsprincip. Således udgør metformins stimulerende virkning på plasma-GLP-1-koncentrationerne muligvis en vigtig del af de farmakologiske effekter og en sandsynlig kobling mellem mave-tarm-kanalen og metformins blodsukkersænkende effekt. Der hersker dog fortsat tvivl om, hvordan metformin inducerer stigningen i plasma-GLP-1-koncentrationen, og om stigningen har nogen klinisk betydning i behandlingen af type 2-diabetes.

For nuværende er der to teorier om mekanismerne bag metformininduceret øgning af plasma-GLP-1:

1) Metformin fungerer som en direkte og/eller indirekte stimulator af GLP-1-sekretion, og 2) metformin hæmmer nedbrydningen af GLP-1 ved at hæmme DPP-4-aktiviteten. I denne artikel redegør vi for de mulige mekanismer bag metformins evne til at øge GLP-1-ni-

veauet i plasma og diskuterer, om det kan spille en væsentlig farmakodynamisk rolle i behandlingen af patienter med type 2-diabetes.

METFORMIN – EN MULIG DIREKTE

GLUKAGoNLIGNENDE PEPTID-1-STIMULATOR

For at vurdere om metformin fungerer som en direkte stimulator af L-cellernes GLP-1-sekretion, er det oplagt at studere GLP-1-sekretion in vitro. Der er kun udført ganske få in vitro-studier, og de har vist modstridende resultater. To forskellige studier har vist, at når humane cellelinjer inkuberes med metformin i 1-2 døgn øges GLP-1-niveauerne i inkubationsmediet. Der er dog uenighed om, hvorvidt de øgede GLP-1-niveauer skyldes metforminmedieret øget GLP-1-biosyntese eller øget sensitivitet over for andre GLP-1-stimulatorer i inkubationsmediet [10, 11]. Når inkubationstiden reduceres til 0,5-2 timer, er det ikke muligt at påvise stigning af GLP-1-niveauet [12, 13]. Det bør overvejes,

om den metformininducerede øgning af plasma-GLP-1-

niveauerne, som er påvist hos mennesker, er for kompleks til at kunne påvises in vitro. For nuværende er

teorien om metformins evne til at stimulere GLP-1-

sekretion direkte derfor fortsat kontroversiel.

METFORMIN – EN MULIG INDIREKTE

GLUKAGoNLIGNENDE PEPTID-1-STIMULATOR

Metformin påvirker flere biologiske og biokemiske

processer, hvoraf nogle potentielt kan bidrage til at

forklare metformins evne til indirekte at øge plasma-

GLP-1-niveauet.

Via hæmning af galdesyreabsorption

Koncentrationen af galdesyrer i tarmen reguleres via det enterohepatiske kredsløb, så størstedelen af de secernerede galdesyrer reabsorberes i tyndtarmen og dermed ikke udskilles fækalt. Galdesyrer fungerer som lipidemulgatorer, men udgør også vigtige signalerings-

molekyler med betydning for både lipid- og glukosemetabolismen; bl.a. via aktivering af to centrale galdesyrereceptorer [8]. Disse receptorer indgår også i GLP-1-

sekretionen fra enteroendokrine L-celler, og teoretisk set kan aktiveringen af disse receptorer modificeres i

en »GLP-1-favorabel« retning, når galdesyrereabsorptionen hæmmes/forsinkes [8, 14, 15]. Et stof, som kan reducere galdesyrereabsorptionen, vil derfor potentielt også kunne øge GLP-1-sekretionen, og denne mekanisme kan netop være svaret på metformins evne til indirekte at øge GLP-1-niveauet. Flere in vitro- og dyrestudier har vist reduceret reabsorption af galdesyrer og dermed en øget luminal koncentration af galde efter metforminbehandling. I to studier med mennesker reducerede langvarig metforminbehandling galdesyrereabsorptionen og øgede den fækale galdeudskillelse hos patienter med type 2-diabetes [16, 17]. I det ene af disse studier målte man GLP-1, som steg signifikant efter 12 ugers metforminbehandling [16]. Ydermere er det påvist, at samtidig administration af metformin og cholecystokinin (administreret for at stimulere galdeblæretømning og dermed øge den luminale galdesyrekoncentration) forårsager en mere potent GLP-1-sekretion, end når stofferne administreres enkeltvis [14, 18]. Ovennævnte fund tyder således på, at metformin forårsager galdesyremalabsorption, hvilket leder til modificeret aktivering af enteriske galdesyrereceptorer og dermed indirekte stimulation af GLP-1-sekretionen.

Via tarmens mikrobiota

Interessen for tarmens mikrobiota er tiltaget gennem de senere år, og det ser ud til, at kompositionen af tarmens bakterier kan have betydning for metabolismen og måske bidrager til udviklingen af type 2-diabetes.

I to teorier drages der vigtige paralleller mellem mikrobiota og en øget GLP-1-sekretion. Eftersom en række tarmbakterier indgår i fermenteringen af ufordøjelige polysakkarider og dannelsen af kortkædede fedtsyrer, og da sidstnævnte, særligt propionat, acetat og butyrat, stimulerer GLP-1-sekretionen, kan man forestille sig, at modulering af tarmbakteriekompositionen kan påvirke GLP-1-sekretionen [8]. Den anden teori er baseret på samspillet mellem galdesyrer og tarmens mikrobiota, da den intestinale sammensætning af galdesyrer afhænger af mikrobiotamedieret dekonjugering og dehydroxylering af galdesyrer. En ændring af den intestinale mikrobiota kan derfor potentielt ændre galdesy-

rekompositionen i en retning, der resulterer i en øget stimulation af GLP-1-sekretionen. Det er påvist, at raske personer og personer med type 2-diabetes, som bliver behandlet med metformin, har en signifikant anderledes mikrobiotakomposition end ubehandlede raske personer og ubehandlede personer med type 2-

diabetes [19, 20]. Tilsvarende resultater er for nylig fundet i et andet studie med mennesker, hvor man viste, at forekomsten af bakterier, der producerer kortkædede fedtsyrer med GLP-1-stimulerende effekt, øges ved metforminbehandling [21]. Ydermere viste det seneste studie en øget ekspression af gener, som var involveret i dannelsen af de GLP-1-stimulerende kortkædede fedtsyrer propionat og butyrat, om end dette resultat kun kunne findes hos de mandlige forsøgsdeltagere [21]. Dette er i tråd med resultaterne af et tidligere studie, som har vist, at metforminbehandling inducerer en øget tilstedeværelse af tarmbakterier, der producerer kortkædede fedtsyrer [22]. Endelig viste det seneste studie, at en fæcestransplantation fra patienter, der blev behandlet med metformin, til mus uden tarmbakterier resulterede i forbedret glukosetolerans hos musene [21]. Således lader metformininducerede ændringer i tarmbakteriekompositionen til at have en positiv effekt på glukosemetabolismen – muligvis via stimulering af GLP-1-producerende L-celler.

For nuværende udgør sammenhængen mellem metformin og ændringen af mikrobiota en potentiel mekanisme, hvorved metformin indirekte kan stimulere sekretionen af GLP-1 via modulering af tarmbakterie-

kompositionen i retning af en komposition med større potentiale til at danne kortkædede fedtsyrer og/eller specifikke galdesyrer med GLP-1-stimulerende effekter. De eksakte mekanismer mangler dog verifikation i form af studier med mennesker.

METFORMIN – EN DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4-

INHIBITOR?

Enzymet DPP-4 forårsager nedbrydningen af aktivt GLP-1. Flere in vitro-studier, dyrestudier og studier med mennesker har vist, at metformin hæmmer aktiviteten af DPP-4 og dermed potentielt øger fraktionen af aktivt GLP-1 [8]. Hæmningen er mest udtalt under faste og relativt beskeden. Specifikke DDP-4-hæmmere øger niveauet af aktivt GLP-1 og reducerer niveauet af totalt GLP-1, og man kunne forestille sig et tilsvarende mønster, hvis metformin fungerer som en DPP-4-hæmmer. I studier, hvor niveauerne af både aktivt og totalt GLP-1 er målt, har det dog ikke været muligt at påvise den sammenhæng [23, 24]. Den ringe DPP-4-hæmning, der er påvist i disse studier og studier med upåvirket DPP-4-aktivitet og uændret nedbrydning af aktivt GLP-1 efter metformininkubation [12] samt resultaterne af studier med rotter uden DPP-4-aktivitet, tyder på, at metformininduceret GLP-1-sekretion har en større farmakologisk betydning end metforminbetinget påvirkning af DPP-4-aktiviteten. Hos mennesker er der også påvist stigninger i GLP-1-niveauet efter metforminbehandling uden ledsagende reduktion af DPP-4-aktiviteten [23], og flere studier har vist uændret koncentration af inkretinhormonet glucose-dependent insulinotropic peptide, som også nedbrydes af DPP-4 og derfor må forventes at stige, såfremt DPP-4-aktiviteten reduceres [23, 25]. Der er derfor argumenter både for og imod metformins evne til at hæmme DPP-4-aktiviteten og derved øge niveauet af cirkulerende aktivt GLP-1. Sammenfattende kan det konkluderes, at en eventuel metformininduceret hæmning af DPP-4 er beske-

den, primært ses ved faste og har en uklar klinisk betydning.

ANDRE MEKANISMER

Der findes andre interessante, om end mindre veldokumenterede, teorier om metformins evne til at øge plasma-GLP-1-niveauet (Figur 1). Disse omfatter metformininduceret beskyttelse og sensibilisering af L-celler, aktivering af receptorer for gastrin-releasing peptide samt reduceret hepatisk glukoseproduktion via aktivering af parasympatikus; en mekanisme, som hos rotter har vist sig bl.a. at være afhængig af metformins tilstedeværelse i tarmen, GLP-1-signalering og efterfølgende cross-talk mellem hjernestammens nucleus tractus solitarius og leveren [26]. Teorierne er baseret på in vitro- og dyrestudier, og man mangler fortsat dokumentation i form af studier med mennesker.

KONKLUSION

Metformin øger de cirkulerende niveauer af inkretinhormonet GLP-1, hvilket kan udgøre en vigtig mekanisme bag metformins glukosesænkende effekt. Det er muligt, at metformin har en direkte effekt på de GLP-1-producerende L-celler i tarmen, men data er modstridende, og at der er en direkte stimulerende effekt på GLP-1-sekretion, kan derfor ikke endeligt konkluderes. Indirekte kan metformin potentielt stimulere GLP-1-sekretionen via flere forskellige mekanismer. Eksempelvis via hæmning af galdesyrereabsorptionen og afledt galdesyrerinduceret GLP-1-sekretion samt via metformininduceret ændring af tarmmikrobiotakompositionen med en øget forekomst af tarmbakterier, der – ud fra fermenteringen af kulhydrater – kan danne kortkædede fedtsyrer, der stimulerer GLP-1-sekretionen. Metformins positive effekter hos patienter med type 2-diabetes kan således vise sig at bygge på metformins GLP-1-stimulerende effekt – en sammenhæng, der med tanke på, at både metformin og GLP-1-receptoragonister har vist positive kardiovaskulære effekter, er slående.

Korrespondance: Filip Krag Knop. E-mail: filip.knop@regionh.dk

Antaget: 2. november 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 19. marts 2018

Interessekonflikter: