Methotrexat kan anvendes som steroidbesparendebehandling af svær astma

Astma er en kronisk luftvejssygdom, som påvirker mange mennesker på verdensplan. En lille andel har svært behandlelig astma og behov for systemisk behandling med kortikosteroid. Behandlingsmulighederne for svær astma er sparsomme, og man må ofte acceptere en mindre grad af kontrol end normalt.

Astma er den hyppigste kroniske sygdom hos børn. Man formoder, at der på verdensplan lever
235 mio. mennesker med astma [1]. I Danmark har ca. 250.000 voksne mennesker astma med symptomer af varierende hyppighed og sværhedsgrad [2]. Det er estimeret, at ca. 3% har svær astma, og mindre end 1% har astma med behov for behandling med systemisk kortikosteroid. Langt de fleste resurser i specialambulatorier bruges på patienter med svær astma [3, 4]. Methotrexat har tidligere været afprøvet, men har ikke vundet stort indpas og bliver på grund af en ugunstig bivirkningsprofil sjældent overvejet som en mulighed. Der er således formentlig færre end 100 patienter i behandling med methotrexat for svær astma i Danmark, hvorimod der ifølge Danbio er ca. 5.000 i behandling med methotrexat for reumatoid artritis.

DEFINITION PÅ SVÆR ASTMA

Svær astma defineres i henhold til WHO ved graden af den kliniske kontrol og de relaterede risici som »ukontrolleret astma, som kan resultere i risiko for hyppige eksacerbationer (eller død) og/eller bivirkninger til medicinen og/eller kronisk morbiditet (inklusive nedsat lungefunktion eller reduceret lungevækst hos børn)«.

Svær astma inddeles i tre grupper med hver sine udfordringer: 1) Ubehandlet svær astma. Skyldes udiagnosticeret astma eller utilgængelig behandling, denne form er hyppig i lav- og middelindkomstlande. 2) Svært behandlelig astma. Forårsaget af kompliansproblemer, uhensigtsmæssig eller forkert brug af
astmamedicin, komorbiditet eller miljømæssige årsager som passiv rygning eller allergenpåvirkning.
3) Behandlingsresistent svær astma. Herunder astma, hvor kontrol udelukkende kan opretholdes ved vedvarende maksimalt behandlingsniveau, og astma, som er ukontrolleret trods det højeste behandlings-niveau [5, 6].

American Academy of Allergy, Asthma and Immunology og Global Initiative for Asthma inddeler astma i fire sværhedsgrader og fem behandlingstrin (Figur 1). Sværhedsgraden afhænger af astmasymptomerne og de objektive mål for lungefunktionen og inddeles i mild intermitterende, mild persisterende, moderat persisterende og svær astma, hvor sidstnævnte er defineret ved, at der i de seneste 2-4 uger har været symptomer flere gange dagligt, hyppige natlige symptomer og et forceret eksspiratorisk volumen i første sekund (FEV1) < 60% af forventet eller peak flow-variabilitet > 30% [7, 8]. Da der er et inkonsekvent forhold mellem lungefunktion og daglige symptomer, hyppigheden af eksacerbationer og sværhedsgraden af astma på længere sigt, er det nødvendigt med flere effektparametre end lungefunktionsdata [6].

Sværhedsgraden af astma definerer den reelle sygdomsintensitet, graden af kontrol beskriver i hvor høj grad manifestationerne begrænses af behandlingen, og responset beskriver med hvor stor lethed astmakontrol opnås.

Behandlingen af patienter med astma tilpasses derfor nu individuelt, afhængigt af graden af symp-tomkontrol (Tabel 1) frem for sværhedsgraden af sygdommen med trinvis op- og nedregulering af behandlingen (Figur 1) [6, 7].

OVERVEJELSER VED SVÆRT BEHANDLELIG ASTMA

I tilfælde af svært behandlelig astma er det vigtigt at genoverveje og bekræfte astmadiagnosen; særligt et element af kronisk obstruktiv lungesygdom eller tobaksrygning må overvejes ved utilstrækkelig effekt af maksimal astmabehandling. Hos disse patienter er der gerne behov for store mængder inhalationssteroid, idet de ofte har nedsat steroidfølsomhed.

Målet i tilfælde af svært behandlelig astma er ikke at få fuld symptomkontrol, men at minimere generne med færrest mulige indlæggelseskrævende eksacerbationer og mindst mulig påvirkning af dagligdagen [8]. En anden væsentlig faktor er at undersøge patientens komplians med behandlingen og inhalationsteknik, da dette er hyppige årsager til utilstrækkelig symptomkontrol [4, 8]. Derudover må man sikre, at en række komorbide lidelser er velbehandlede, idet de formentlig kan forværre symptomerne på astma. Det drejer sig bl.a. om rinitis, adipositas, obstruktiv søvnapnø og dårlig fysisk form [8]. I TENOR-studiet definerede man patienter, som var i højrisiko for at få svært behandlelig astma, som voksne > 18 år, overvægtige, afroamerikanere, patienter med aspirinhypersensitivitet og patienter med persisterende
luftvejsobstruktion [9]. Derudover er det påvist, at infektion med Mycoplasma pneumonia og Chlamydia pneumoniae er associeret med svære astmasymptomer [4]. Persisterende luftvejsobstruktion, der er karakteriseret ved manglende reversibilitet med en postbronkodilatatorisk FEV1/forceret vitalkapacitet-ratio < 70%, er associeret med høj morbiditet og mortalitet (patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom og patienter med > 30 pakkeår var ekskluderet). I studiet konstaterede man kronisk luftvejsobstruktion hos 60% af patienterne med svært behandlelig astma, hvilket tyder på, at kronisk luftvejsobstruktion er en særlig astmafænotype, som udvikles hos nogle, men ikke alle patienter med svært behandlelig astma. Ældre over 65 år havde færre eksacerbationer muligvis pga. bedre komplians med behandlingen og mere intensiv behandling end yngre [9].

MÅL FOR BEHANDLING AF ASTMA

Ved mild til moderat astma tilstræber man få (ingen) astmasymptomer, ingen natlige symptomer, få (ingen) eksacerbationer, sparsomt behov for anfaldsmedicin, ingen begrænsning i fysisk aktivitetsniveau og opretholdelse af normal lungefunktion, mens man ved ukontrolleret astma må intensivere behandlingsniveauet, til man opnår symptomkontrol. Ved svær astma kan man i mange tilfælde ikke opnå symptomkontrol trods maksimal behandling og må acceptere en mindre grad af kontrol, og man må overveje alternative behandlingsmuligheder [5].

BEHANDLINGSMULIGHEDER VED
SVÆRT BEHANDLELIG ASTMA

Astma behandles i henhold til Global Initiative for Asthma (GINA)-guidelines, som senest blev revid-
eret i 2012. Frem til den seneste revidering var der ikke i disse guidelines noget alternativ til oral behandling med kortikosteroider hos patienter på
behandlingstrin 5 [3]. Som det ser ud nu, er mulighederne:

1) Tillæg af fast peroral steroidbehandling til maksimal inhalationsbehandling.

2) Tillæg af inhaleret tiotropium. Virkningen af inhaleret tiotropium blev sammenlignet med placebo hos 912 patienter, der havde ukontrolleret astma trods behandling med højdosis inhala-
tionssteroid og langtidsvirkende beta₂-agonist. Undersøgelsen viste, at tiotropium inhaleret som 5 mikrogram dagligt fra en Respimat Soft Mist Inhaler nedsatte antallet af akutte eksacerbationer og forbedrede spirometriværdierne [10].

3) Installation af et temperature regulated laminar airflow-apparatur. Værdien af denne behandling blev undersøgt hos 282 helårsallergiske børn og voksne i en dobbeltblindet undersøgelse, hvor man fandt en signifikant forbedret livskvalitet målt med Asthma Quality of Life Quistionnaire-score efter et års behandling [11].

4) Bronkietermoplastik, hvor der under bronkoskopi indføres et apparatur, som opvarmer den omkringliggende luftvej til 65 grader, hvorved den glatte muskulatur forventes at gå til grunde, så den ikke kan være årsag til bronkospasmer [4, 12]. Behandlingen er eksperimentel og kan foretages på Odense Universitetshospital og Gentofte Hospital.

5) Anti-immunglobulin (Ig) E-behandling med
omalizumab er fundet effektiv over for svær astma i kombination med helårsallergi. Behandlingen gives som subkutane injektioner med 2-4 ugers interval afhængig af kropsvægt og S-total IgE-koncentration. Behandling med omalizumab er omkostningsfuld og tidskrævende. I en cost-benefit-analyse har man påvist, at omalizumab kan være omkostningsbesparende hos ikke-
rygere, der har været indlagt > 5 gange årligt trods maksimal astmabehandling [13]. I øjeblikket er ca. 150 patienter i Danmark i behandling med omalizumab for astma.

6) Immunmodulerende behandling med azathio-prin, ciclosporin eller methotrexat, hvilket fortsat er på eksperimentelt plan [3]. Brugen af metho-trexat er begrænset af den uhensigtsmæssige
bivirkningsprofil med gastrointestinale, særligt hepatologiske samt hæmatologiske, teratogene og i enkelte tilfælde pulmonale bivirkninger [4]. Behandling med methotrexat indgår ikke som en del af standardbehandlingen i GINA-guidelines, men er i 2012 blevet tilføjet som en mulighed hos udvalgte patienter under supervision af en astmaspecialist.

7) En række nye, små molekyler og monoklonale antistoffer er i forskellige udviklingsfaser og flere er tæt på markedsføring (Tabel 2).

METHOTREXAT SOM STEROIDBESPARENDE AGENS

Methotrexat virker ved at hæmme delingen af cellerne i kroppen og har dermed mest indflydelse på de celler, som har en hurtig omsætning, herunder celler, der er involveret i aktive immunologiske og inflammatoriske tilstande. Methotrexat hæmmer neutrofil granulocyt-rekruttering til et område med inflammation [22], hæmmer mastcellefunktioner [23], basofil granulocyt-aktivering [24] og makrofagaktivering [25] og er almindeligt anvendt til behandling af reumatoid artritis og psoriasisartritis [22].

Ved behandling med methotrexat er det nødvendigt at monitorere effekten; hos patienter med astma især mhp. at der ikke sker fald i FEV1 under den samtidige kortikosteroidreduktion, desuden skal omfanget af bivirkninger følges. Ofte forekommende og sjældent alvorlige bivirkninger er kvalme, opkastninger, mavesmerter, anoreksi, diaré, abnorme leverblodprøver, eksantem, stomatitis og let hårtab. Sjældent forekommende og alvorlige bivirkninger er pneumonitis, knoglemarvsdepression, nedsat nyrefunktion og levercirrose. Samtidig folinsyretilskud nedsætter risikoen for bivirkninger. Patienterne bør kontrolleres med anamnese, objektiv undersøgelse og blodprøver til vurdering af værdierne for hæmoglobin, leukocytter, trombocytter, P-kreatinin, alanin-aminotransferase samt P-albumin og differentialtælling [26].

Til belysning af methotrexat som supplement til behandlingen af patienter med svær astma er der publiceret 13 randomiserede, dobbeltblindede studier (Tabel 3). I 2009 blev der udgivet et Cochrane-review med enkelte metodiske problemer [27], og
siden er et enkelt studie publiceret i 2009 [3]. Samlet set har man i studierne fundet en middelreduktion i kortikosteroiddosis på 35% (95% konfidens-interval: 0,27-0,45) ved brug af methotrexat som steroidbesparende agens.

Der er ikke generel effekt af methotrexat hos patienter med svær astma, men behandlingen kan forsøges i enkeltstående tilfælde under tæt monitorering af effekt og bivirkninger og med ophør af behandlingen ved bivirkninger eller manglende dokumenteret effekt. Beslutningen om tillæg af methotrexat til astmabehandlingen må bero på en individuel vurdering af fordele og risici for den enkelte patient, idet man ikke på baggrund af de foreliggende data kan konkludere, at methotrexat vil have effekt hos alle patienter med kortikosteroidafhængig astma. Methotrexat bør på baggrund af ovenstående – på trods af bivirkningsprofilen – overvejes på et tidligere tidspunkt hos udvalgte patienter som alternativ til andre behandlinger af svær astma.

NYE BEHANDLINGMULIGHEDER
TILRETTELAGT EFTER ENDOTYPE

Der er betydelig heterogenitet i populationen af astmapatienter. Astmapatienterne bør derfor ikke alene inddeles og behandles efter observerbare karakteristika (fænotype), men må i tillæg hertil i stigende grad inddeles efter endotype, som definerer subpopulationer af sygdommen med ensartede mekanismer og behandlingsrespons [28]. Flere kliniske forsøg har vist positive resultater, når behandlingen var tilrettelagt efter såvel patientens fænotype som endotype (Tabel 2). Forhåbentlig vil dette også være tilfældet i behandlingen af astmapatienter i klinikken.

KONKLUSION

Behandlingsmulighederne ved svært behandlelig astma er sparsomme, og patienterne ender ofte med høje doser systemisk kortikosteroid trods en særdeles negativ bivirkningsprofil eller med den nyere omkostningsfulde og tidskrævende behandling med omalizumab. På trods af at der findes nye og dyre behandlinger, kan svær astma behandles med methotrexat, som bør overvejes som steroidreduktion hos udvalgte patienter under tæt monitorering af effekt og bivirkninger.

Korrespondance: Malene Knarborg, Agnetevej 22, 8680 Ry.
E-mail: maleknar@rm.dk

Antaget: 10. januar 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. april 2014.

Interessekonflikter: