Metoder til bestemmelse af levedygtigt myokardie hos patienter med hjertesvigt

Iskæmisk hjertesygdom (IHS) er associeret med betydelig morbiditet og mortalitet [1]. Ved svær IHS kan blodforsyningen til myokardiet være utilstrækkelig til, at det kan opretholde sin funktion. Ved kronisk IHS kan myokardiet opretholde viabilitet, men være dysfungerende. Afhængig af omfang og lokalisation af de kronisk iskæmiske forandringer kan dette give sig udslag i et regionalt eller globalt kardialt funktionstab. Genoprettelse af den normale blodforsyning til det kronisk iskæmiske område ved revaskularisering i form af perkutan koronarintervention eller koronar bypasskirurgi (CABG) kan potentielt genoplive den slumrende hjertemuskel (hibernating myocardium) og derved potentielt bedre hjertets pumpefunktion (LVEF), reducere patientens symptomer og bedre prognosen. Dette er imidlertid kun relevant, hvis der er levedygtigt, men dysfungerende myokardie. En række undersøgelsesmetoder anvendes til påvisning af myokardiel viabilitet [2]. I undersøgelse af de enkelte billeddiagnostiske metoder har man primært fokuseret på funktionsbestemmelse af de enkelte myokardiesegmenter, mens den globale hjertefunktion og klinisk relevante parametre kun har været undersøgt i et mindre antal studier. De fleste studier er lavet med én metode, hvilket vanskeliggør en direkte sammenligning af metodernes diagnostiske egenskaber. Direkte sammenligning af de enkelte metoder er kun udført i et yderst begrænset omfang.

I denne statusartikel har vi lavet et resumé af den eksisterende viden om viabilitetsmålinger på segmentniveau, systematisk søgt på komparative studier med mindst to metoder hos samme patienter, samlet vores viden fra nyere kliniske studier og resumeret anbefalinger for viabilitetsmålinger i de nyeste kliniske retningslinjer.

PATOFYSIOLOGI

Tennant & Wiggers påviste for mere end 80 år siden, at akut iskæmi med efterfølgende normalisering af gennemblødningen hos hunde kortvarigt forringede myokardiets kontraktile funktion, såkaldt stunning. Hibernating myocardium er derimod en tilstand af længerevarende dysfunktionelt myokardie sekundært til kronisk, svær iskæmi [3]. På cellulært niveau involverer hibernation bevaret membranintegritet,
intakte mitokondrier, konserveret glukose- og fedtsyremetabolisme og bevaret hvilepotentiale. Identifikation af viabelt myokardie giver forhåbning om, at revaskularisering kan medføre forbedring af LVEF og patientens symptomer samt bedret langtidsprognose [4].

BILLEDDIAGNOSTISKE METODER

I de eksisterende metoder definerer man viabilitet ud fra forskellige parametre, såsom segmentær perfusionsfordeling, kontraktionsmønster og kontrastopladning, hvorfor metoderne per se ikke er direkte sammenlignelige [3]. For en detaljeret gennemgang af de anførte metoder henvises til nyere oversigtsartikler [2, 5]. Metodernes karakteristika er skitseret i Tabel 1.

Positronemissionstomografi

Positronemissionstomografi (PET) betragtes som guldstandard til påvisning af myokardiel viabilitet [6]. Omfanget af myokardiel viabilitet vurderes ved sammenligning af henholdsvis perfusion og metabolisme. Oftest bestemmes perfusionen kvantitativt med PET-teknik vha. radioaktive sporstoffer som
¹³N-ammoniak, ¹⁵O-vand eller ⁸²rubidium (Rb). Metabolisme vurderes langt overvejende ved cellulær
optagelse af den ¹⁸F-mærkede glukoseanalog fluordeoxyglukose. Bevaret metabolisme i iskæmiske segmenter indikerer cellulær viabilitet (Figur 1).

Stressekkokardiografi

Ved stressekkokardiografi (SE) anvender man oftest lave doser af dobutamin til detektion af viabilitet. Ved dobutamin-SE induceres der primært et ionotropt respons og kun et begrænset kronotropt respons. Det stressinducerede, segmentære kontraktionsmønster vurderes ekkokardiografisk. Hvis myokardiets segmenter i hvile er hypokinetiske, men bedres under stress, er der tale om viabilitet [7].

Magnetisk resonans-skanning

Magnetisk resonans (MR)-skanning anvendes i stigende grad til påvisning af viabilitet. Der foreligger en nyligt publiceret metaanalyse af MR-skanning til vurdering af viabilitet [8]. En række parametre anvendes i forbindelse med MR-skanning til påvisning af viabilitet, såsom slutdiastolisk vævtykkelse, stress-MR-skanning og kontrastforstærket, late-enhancement-MR-skanning. Hver af disse har forskellige diagnostiske værdier til påvisning eller afvisning af viabilitet [8].

Myokardiescintigrafi

Ved myokardiescintigrafi (MPI) visualiserer man
venstre ventrikels perfusion semikvantitativt. Radioaktive isotoper som ²⁰¹thallium eller ^99mtechnetium-mærket sestamibi eller tetrofosmin injiceres intravenøst. Optagelse af de radioaktive sporstoffer i myokardiet afhænger i høj grad af den myokardielle perfusion, men radioaktivt stof optages kun i væv med intakte mitokondrier. MPI med PET-isotopen ⁸²Rb, der muliggør kvantitative analyser, er ved at blive indført som rutine på flere afdelinger.

SAMMENLIGNING AF DIAGNOSTISKE METODER

I en række studier har man undersøgt de diagnostiske egenskaber ved hver metode med hovedvægt på kontraktilitet i de enkelte segmenter af myokardiet [4, 9, 10]. Forskelle i patientpopulationer, intervention og opfølgning gør det vanskeligt at vurdere resultater på tværs af studierne. Som led i et systematisk review
af studier med to eller flere metoder anvendt hos samme patientpopulation før operation med postoperativ opfølgning har vi fundet næsten 40 artikler, hvoraf man i hovedparten alene sammenlignede viabilitet på segmentniveau. I ti artikler angav man komparative data for LVEF, og kun i fem af dem oplyste man den prædiktive værdi af antallet af viable segmenter for postoperativ bedring af LVEF, ofte kategoriseret som > 5% bedring af LVEF i hvile. I enkelte studier fandt man en sådan association for viable segmenter målt med henholdsvis PET [11] og MPI [12, 13], mens man i hovedparten af studierne med SE ikke kunne finde en sådan association. Der er ingen sådanne data for MR-skanning. Analyse af bedring af LVEF, der blev målt med flere metoder hos patienterne, har vist modstridende resultater [14, 15]. Patienter med og uden bedring af hvile-LVEF efter successfuld revaskularisering har vist sig at have sammenlignelig forbedring af LVEF bestemt under stress [16]. Den prognostiske værdi af bedring af stress-LVEF er uafklaret. Vurdering af arbejdskapacitet efter intervention er undersøgt i få studier. Marwick et al fandt, at man med PET, men ikke SE, kunne prædiktere bedring i arbejdskapacitet efter intervention [17]. Tilsvarende fandt Wiggers et al, at PET-identificerede viable segmenter korrelerede med postinterventionel øgning i arbejdsinduceret stigning i plusblodtryksprodukt, mens forandringer, der var påvist ved SE, ikke havde en sådan prædiktiv værdi [15]. Ingen sammenlignende studier indeholder data for kardiovaskulære hændelser eller død.

KLINISK VÆRDI AF VIABILITETSMÅLING

Man har i et stort antal retrospektive studier påvist klinisk værdi af måling af viabilitet [4, 9, 10]. I en metaanalyse fra 2002 omfattende 24 studier med i alt 3.088 patienter undersøgte man sammenhængen mellem forekomsten af myokardiel viabilitet ved noninvasiv billeddiagnostik og forbedret overlevelse efter revaskularisering hos patienter med kronisk IHS og nedsat LVEF [9]. I metaanalysen fandt man en stærk association mellem revaskularisering og forbedret overlevelse. Hovedparten af de inkluderede studier var ukontrollerede og retrospektive. Inden for de seneste år er der publiceret en række prospektive, randomiserede kliniske forsøg, der resultatmæssigt står i kontrast til tidligere retrospektive studier [3, 18]. Studierne The Heart Failure Revascularisation Trial (HEART) [19], PET and Recovery Following Revascularization Phase 2 (PARR-2) [20] og Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure (STICH) [21, 22] er de væsentligste. I HEART-studiet kunne man kun rekruttere 138 ud af 800 planlagte patienter, og de negative resultater skal derfor tages med stort forbehold. I PARR-2-studiet blev 430 patienter med iskæmisk kardiomyopati randomiseret ligeligt til revaskularisering med eller uden forudgående PET. Det kombinerede primære endepunkt var sammensat af pludselig hjertedød, akut myokardieinfarkt og genindlæggelse af kardial årsag. Inden for en opfølgningstid på et år var der ingen signifikant forskel på de to arme. I STICH-studiet randomiseredes 1.212 patienter med IHS og LVEF < 35% til CABG eller optimal medicinsk behandling [21]. Af disse patienter blev 610 inkluderet i et viabilitetssubstudie med MPI og/eller SE [22]. Efter korrektion for baggrundsvariable var der ingen signifikant forskel på de to behandlingsgrupper. Der har været nogen diskussion om metode, fund og fortolkninger af disse studier, både PARR-2- [23] og specielt STICH-studiet [3, 24-26]. Ligeledes er selektion af patienter til viabilitetsmålinger blevet diskuteret, specielt varighed og sværhedsgrad af den systoliske dysfunktion [3]. Det falder uden for rammerne af denne artikel at diskutere disse forhold i detaljer, men studierne rejser fortsat debat om behov for påvisning af viabilitet ved udredning af patienter med iskæmisk kardiomyopati.

REKOMMANDATION AF VIABILITETSMÅLINGER
I KLINISKE RETNINGSLINJER

Rekommandationer for viabilitetsundersøgelser i de nyeste kliniske retningslinjer er gennemgået og angivet med et minimum af omskrivning af de nogle steder lidt uklare anbefalinger. I en fælles rekommandation fra American College of Cardiology Foundation/American Heart Assocsation fra 2013 angives det, at noninvasiv billeddannelse til påvisning af iskæmi og viabilitet er fornuftig hos patienter med nyopdaget hjerteinsufficiens og kendt IHS uden angina, medmindre patienten ikke er kandidat til revaskularisering (rekommandationsniveau IIa, evidensniveau C) [27]. Vurdering af viabilitet er endvidere fornuftigt i udvalgte tilfælde, hvor revaskularisering planlægges hos patienter med hjerteinsufficiens og IHS (rekommandationsniveau IIa, evidensniveau B). Endvidere angives det, at viabilitet bør være dokumenteret i de berørte segmenter, hvis CABG overvejes ved LVEF 35-50% og signifikant flerkarssygdom eller proksimal left anterior descending artery-stenose (rekommandationsniveau IIa, evidensniveau B), mens CABG på samme indikation med LVEF < 35% udføres uafhængigt af, om viabilitet er påvist eller ej (rekommandationsniveau IIb, evidensniveau B). I kliniske retningslinjer fra European Society of Cardiology 2012 [28] angives det, at vurdering af myokardieperfusion/iskæmi bør overvejes hos udvalgte patienter, hvor man har mistanke om hjertesvigt på iskæmisk basis, for at belyse forekomsten af reversibel iskæmi og viabelt myokardie forud for revaskularisering (rekommandationsniveau IIa, evidensniveau C). Selskabet fraråder, at der foretages revaskularisering hos patienter med kronisk hjertesvigt og systolisk dysfunktion uden angina og uden viabilitet (rekommandationsniveau III, evidensniveau C). I Dansk Cardiologisk Selskabs vejledning om hjerteinsufficiens fra 2007 anføres det, at patienter med hjerteinsufficiens og angina bør undersøges med koronararteriografi og revaskulariseres, hvis det er muligt. Patienter uden sikker angina bør tilbydes koronararteriografi. Hvis der påvises stenoser i koronararterierne, som forsyner større områder af venstre ventrikel, og er disse kar revaskulariserbare, kan omfanget af viabelt myokardie vurderes [29]. Overordnet, på tværs af kliniske retningslinjer, anbefaler man således revaskularisering af patienter med angina pectoris og hjerteinsufficiens samt af anginafri patienter med svær, iskæmisk kardiomyopati uden forudgående undersøgelse af viabilitet. Vurdering af viabilitet synes derimod at være indiceret hos patienter med IHD uden angina og moderat nedsat LVEF.

KONKLUSION

Værdien af påvisning af myokardiel viabilitet med henblik på at forudsige den kliniske effekt af revaskularisering af patienter med kronisk IHS og nedsat LVEF er fortsat uafklaret. Eventuelle forskelle mellem metoderne forventes afklaret i det igangværende Alternative Imaging Modalities in Ischemic Heart Failure-studie, der er det hidtil største randomiserede forsøg med mere end 1.200 patienter med hjertesvigt på iskæmisk basis, hvor brug af MPI sammenlignes med brug af PET og MR-skanning til vurdering af iskæmi og viabilitet [30]. Hvilke patientgrupper, som skal undersøges, diskuteres fortsat [3].

Korrespondance: Lars J. Petersen, Nuklearmedicinsk Afdeling, Aalborg
Universitetshospital, Hobrovej 18-22, 9000 Aalborg. E-mail: lajp@rn.dk

Antaget: 25. marts 2014.

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 7. juli 2014

Interessekonflikter: