MFR-vaccination og autisme - et populationsbaseret followupstudie

Baggrund: I de seneste år har der været en intens debat af, hvorvidt mæslinge-, fåresyge-, og røde hunde-vaccinen (MFR-vaccinen) øger risikoen for udvikling af autisme.

Materiale og metoder: Vi udførte et historisk followupstudie af alle børn født i Danmark i perioden 1. januar 1991-31. december 1998. Information om MFR-vaccinationsstatus blev indhentet fra Sundhedsstyrelsen, mens oplysninger om autisme blev udtrukket fra Det Psykiatriske Centralregister. Information om potentielle konfoundere udtrak vi fra Det Medicinske Fødselsregister, Landspatientregisteret samt børnedatabasen i Danmarks Statistik.

Resultater: Kohorten bestod af 537.303 personer, hvoraf 440.655 blev MFR-vaccineret i løbet af studieperioden. Vi fandt 316 børn med infantil autisme og 422 børn med andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum. Risikoen for autisme og for andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum var ikke højere blandt vaccinerede børn end blandt uvaccinerede børn (RR 0,92; 95% CI, 0,68-1,24 og RR 0,83; 95% CI, 0,65-1,07). Vi korrigerede i analyserne for alder, fødselsår, køn, fødselsvægt, gestationsalder, socioøkonomisk status for familien og moderens uddannelse. Der var ingen association mellem alder ved vaccination, tid siden vaccination eller kalenderåret og udvikling af autisme.

Konklusion: Vores undersøgelse tyder ikke på, at MFR-vaccination er kausalt forbundet med autisme.

Den øgede anvendelse og udbredelse af MFR-vaccinen er blevet sat i forbindelse med de seneste års stigning i incidensen af diagnosticeret autisme (1-3). I en enkelt kasuistik har man beskrevet børn, som debuterede med gennemgribende udviklingsforstyrrelser og gastrointestinale symptomer kort tid efter MFR-vaccinationen (4). Uhlmann et al fandt endvidere mæslingevirus i den terminale del af ileum hos patienter med gennemgribende udviklingsforstyrrelser og gastrointestinale symptomer, men ikke i en relevant kontrolgruppe (5). MFR-vaccinen indeholder et levende svækket mæslingevirus, som ikke under normale omstændigheder giver anledning til alvorlige symptomer. Vild mæslingevirus kan imidlertid inficere centralnervesystemet og i sjældne tilfælde føre til postinfektiøs encephalomyelitis, formentlig medieret via et immunrespons rettet mod myelin- proteiner (6, 7).

Epidemiologiske undersøgelser har ikke fundet nogen sammenhæng mellem MFR-vaccinationen og autisme, men studierne har været små og baseret på selekterede populationer (8-13). Vi undersøgte hypotesen i et followupstudie af alle børn født i Danmark fra 1991 til 1998.

Materiale og metoder

Alle børn født i Danmark i perioden 1. januar 1991 til 31. december 1998 indgik i undersøgelsen. Information om børnenes MFR-vaccinationsstatus fra den 1. januar 1991 til den 31. december 1999 blev indhentet fra Sundhedsstyrelsen. De praktiserende læger sender deres ydelsesafregning til Sygesikringen i deres respektive amter hver uge. Sygesikringen afregner med de praktiserende læger og videresender efterfølgende oplysningerne til Sundhedsstyrelsen, som gemmer data elektronisk. MFR-vaccinationen udføres stort set kun i almen praksis her i landet. I Danmark blev MFR-vaccinationen indført i 1987, og Sundhedsstyrelsen har siden indførelsen anbefalet, at alle børn blev MFR-vaccineret i 15 måneders-alderen og i 12 års-alderen. Den MFR-vaccine, der anvendes i Danmark, er den samme, som bruges i mange andre vesteuropæiske lande og USA.

Oplysninger om autisme blev hentet fra Det Psykiatriske Centralregister, som modtager oplysninger om diagnoser fra alle indlæggelser og ambulante besøg på psykiatriske hospitaler i Danmark. Vi identificerede alle børn med infantil autisme (ICD-10 kode F.84.0) og med andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum (ICD-10 koder F84.1- F84.9).

Der er en kendt sammenhæng mellem flere arvelige tilstande (tuberøs sklerose, Angelmans sygdom og fragilt X-syndrom), kongenit rubella og autisme. Oplysningerne om disse sygdomme blev hentet fra Landspatientregisteret, og patienterne blev censureret ved diagnosticeringen. Information om potentielle konfoundere blev hentet fra Det Medicinske Fødselsregister (fødselsvægt og gestationsalder) og børnedatabasen i Danmarks Statistik (socioøkonomisk status for familien og moderens uddannelse). De ovenfor nævnte registre blev sammenkoblet ved brug af CPR-numre.

Vi udførte en omfattende journalgennemgang af 40 børn med infantil autisme for at undersøge datakvaliteten af autismediagnosen i Det Psykiatriske Centralregister. Syvogtredive (93%) børn opfyldte de diagnostiske kriterier for infantil autisme, som er udarbejdet af Centers for Disease Control and Prevention i USA (14). To af de tre børn, der ikke opfyldte de diagnostiske kriterier for infantil autisme, var så mentalt retarderede, at vi fandt det diskutabelt at stille diagnosen. For det tredje barn havde vi ikke oplysninger om symptomer på autisme før treårsalderen.

Statistisk metode

Followuptiden for autisme og andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum startede på etårsfødselsdagen og fortsatte indtil den første af følgende hændelser indtræf: Barnet blev diagnosticeret med autisme eller anden censurerende lidelse, døde, udvandrede eller followupperioden sluttede (31.12.1999). Den relative risiko med hensyn til MFR-vaccination blev estimeret i en log-lineær Poisson-regressionsmodel med MFR-vaccination som tidsafhængig variabel og med justering for alder, køn, kalenderår, gestationsalder, fødselsvægt, socioøkonomisk status for familien og moderens uddannelse. Karakteristika af MFR-vaccination blev analyseret på lignende måde.

Resultater

Kohorten bestod af 537.303 personer, som blev fulgt i 2.129.864 personår. I løbet af studieperioden blev 440.655 børn MFR-vaccineret og 5.811 censureret. Hovedparten fordi de døde eller udvandrede (5.208), og resten fordi de blev diagnosticeret med autisme (n = 316), andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum (n = 422), tuberøs sklerose (n = 35), medfødt rubella (n = 2) og kromosomanomalier inklusiv fragilt X-syndrom og Angelmans syndrom (n = 8).

Tabel 1 viser kohorten opdelt efter vaccinationsstatus, køn, fødselsvægt, gestationsalder, socioøkonomisk status for familien, moderens uddannelse og barnets alder ved diagnosticeringen. Gennemsnitsalderen ved diagnosetidspunktet var fire år og tre måneder for infantile autister, mens gennemsnitsalderen for børn med andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum var fem år og tre måneder. Den gennemsnitlige alder ved MFR-vaccinationen var 17 måneder, og 98,5% af børnene blev vaccineret inden treårsalderen. Der var ingen kønsforskel i tilslutningen til MFR-vaccinationen.

Tabel 2 viser sammenhængen mellem variabler, der er relateret til MFR-vaccinationen, og risikoen for autisme. Risikoen for autisme og andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum var ikke forøget, når vi sammenlignede vaccinerede børn med uvaccinerede børn (RR for autisme 0,92; 95% CI, 0,68-1,24 og RR for andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum 0,83; 95% CI, 0,65-1,07). Associationen mellem MFR-vaccinationen og autisme blev ikke modificeret af alder ved vaccination (p = 0,23), tid siden vaccination (p = 0,42) eller kalenderår (p = 0,06).

Justering for potentielle konfoundere, med undtagelse af alder, havde kun meget lille indflydelse på estimaterne. I supplerende analyser ændredes followupstart for autisme og andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum til fødslen og fra 16-måneders-alderen, uden at det ændrede estimaterne nævneværdigt (data ikke vist).

Diskussion

Denne undersøgelse leverer tre stærke argumenter imod en kausal sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme. For det første var risikoen for at udvikle autisme ens blandt de vaccinerede og de uvaccinerede. Dette gjaldt både i de aldersjusterede og i de fuldt justerede analyser. For det andet var der ingen tidsmæssig sammenhæng mellem MFR-vaccination og udvikling af autisme. For det tredje var hverken autisme eller andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum associeret med MFR-vaccinationsstatus.

Vores data stammer fra en populationsbaseret kohorteundersøgelse med næsten komplet followup. Eksponeringsdata i vores undersøgelse blev indsamlet prospektivt, uafhængigt af forældrenes hukommelse og før en eventuel autismediagnose. Diagnosticeringen var uafhængig af MFR-vaccinationsregistreringen. Disse fakta taler imod betydende differentiel misklassifikation. Vi mener endvidere, at MFR-vaccinationsoplysningerne er af meget høj kvalitet, da de er baseret på de praktiserende lægers afregning med Sygesikringen. Studiets størrelse og styrke afspejles i det faktum, at vores uvaccinerede referencegruppe var på næsten 500.000 personår. Vi havde ingen oplysninger om familiære dispositioner for autisme eller andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum. Hvis børn fra familier med autisme eller andre udviklingsforstyrrelser i det autistiske spektrum bevidst ikke blev MFR-vaccineret, ville vi have forventet en højere relativ risiko i starten af undersøgelsesperioden, før hypotesen var beskrevet, hvilket ikke var tilfældet. Det har været diskuteret, om der kunne findes en særlig sårbar undergruppe, som reagerede på MFR-vaccinationen. Det faktum, at vi finder relative risici under 1,0 taler imod forekomsten af en sårbar undergruppe af børn.

I vores kohorte fandt vi lavere tilslutningen til MFR-vaccinationen end til Hib-vaccination (86,9% hhv. 97,0% i 1995). Tilslutningen til MFR-vaccination var imidlertid på samme niveau som ses i Belgien (83,0% i 1997) og USA (87,6% i 1995) (15, 16). Det er uomtvisteligt, at der er forskel på de vaccinerede og de uvaccinerede børn, men vi har kontrolleret for mange potentielle konfoundere i analyserne. Ingen af disse, med undtagelse af alder, ændrede estimaterne nævneværdigt. Effekten af alder skyldes, at en stor del af followuptiden blandt uvaccinerede fandtes blandt børn som var yngre end 15 måneder. I den alder er autisme sjældent diagnosticeret.

Vi undersøgte en stikprøve af patienterne i Det Psykiatriske Centralregister med diagnosen infantil autisme og fandt, at validiteten var høj. Vi anser det for usandsynligt, at en eventuel misklassifikation er associeret med barnets vaccinationsstatus. Der er publiceret mange studier med meget forskellige vurderinger af prævalensen af autisme svingende fra 1,2 per 10.000 til 30,8 per 10.000 (17, 18). Prævalensen af autisme i dette studie var 29,9 per 10.000 blandt 8-årige, hvilket er på niveau med flere store europæiske og nordamerikanske studier (19, 20).

Denne undersøgelse fandt ingen kausal sammenhæng mellem MFR-vaccination og autisme.

Kreesten Meldgaard Madsen, Center for Epidemiologisk Grundforskning, Institut for Epidemiologi og Socialmedicin, Aarhus Universitet, DK-8000 Århus C. E-mail: kmm@dadlnet.dk

Antaget den 13. november 2002.

Aarhus Universitet, Institut for Epidemiologi og Socialmedicin, Center for Epidemiologisk Grundforskning,

Statens Serum Institut, Center for Epidemiologisk Grundforskning, og

Centers for Disease Control and Prevention, National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Atlanta, USA.

This article is based on a study first reported in the New England Journal of Medicine 2002; 347: 1477-82.

Center for Epidemiologisk Grundforskning støttes af en bevilling fra Danmarks Grundforskningsfond. Studiet blev støttet af the National Vaccine Program Office og the National Immunization Program, Centers for Disease Control and Prevention, USA, og the National Alliance for Autism Research, USA. Tak til Børne- og Ungdomspsykiatrisk Hospital i Risskov. Tak til speciallæge i børnepsykiatri, overlæge Meta Jørgensen, sygeplejerske Susanne Toft for deres hjælp i forbindelse med valideringen af en stikprøve af de infantile autisters journaler. Tak til psykolog Catherine Rice og psykolog Nancy Dornberg for deres hjælp med operationaliseringen af autismediagnosticeringen. Tak til sprogmedarbejder Janet Mikkelsen.