Mikroalbuminuri er associeret med firedobbelt risiko for iskæmisk hjertesygdom blandt hypertensive

Introduktion: Ved arteriel hypertension er albuminudskillelse i urinen positivt korreleret med tilstedeværelse af iskæmisk hjertesygdom og aterosklerotiske risikofaktorer. I et historisk, prospektivt, populationsbaseret studie blev det undersøgt, om let øget urin-albuminudskillelse, mikroalbuminuri, yderligere øger risikoen for iskæmisk hjertesygdom blandt hypertensive.

Materiale og metoder: I 1983-1984 måltes blodtryk, albumin/kreatininkoncentrationsratio i morgenurin, P-total- og HDL-kolesterol, legemsvægtindeks og rygevaner i en population af 2.085 mænd og kvinder mellem 30 og 60 år. Eksklusionskriterier var iskæmisk hjertesygdom, diabetes mellitus og nyre- og urinvejssygdom. Ubehandlet hypertension eller grænse-hypertension (systolisk blodtryk over 140 mmHg eller/og diastolisk blodtryk over 90 mmHg) fandtes hos 204 deltagere. Disse blev fulgt via Landspatientregisteret og Dødsattestregisteret indtil 1993 med henblik på udvikling af iskæmisk hjertesygdom.

Resultater: I løbet af 1.978 personår udviklede 18 (9%) iskæmisk hjertesygdom. Mikroalbuminuri, defineret som en urin-albumin/kreatininratio over øvre decil i den fulgte population (1,07 mg/mmol), var den stærkeste determinant for iskæmisk hjertesygdom med en relativ risiko (95% konfidensinterval) på 4,2 (1,5-11,9) (p=0,006). Justeret for de andre målte variable, inklusive alder og køn, var den relative risiko 3,5 (1,0-12,1) (p=0,05).

Diskussion: Mikroalbuminuri firedobler risikoen for iskæmisk hjertesygdom blandt personer med ubehandlet hypertension eller grænse-hypertension. Det bør derfor overvejes at måle urin-albuminudskillelsen regelmæssigt i hypertensionsklinikken og kontrollere blodtryk og andre aterosklerotiske risikofaktorer tæt blandt hypertensive personer med mikroalbuminuri.

Subklinisk øget albuminudskillelse i urinen, mikroalbuminuri, kan forekomme hos hypertensionspatienter trods normal nyrefunktion (1) og er da associeret med øget prævalens af iskæmisk hjertesygdom og øget niveau af atero-sklerotiske risikofaktorer (2). I populationsstudier af diabetespatienter såvel som af baggrundsbefolkningen er mikroalbuminuri associeret med øget incidens af iskæmisk hjertesygdom (3-6), men dette er aldrig beskrevet ved hypertension.

I denne artikel beskrives resultaterne af en tiårsopfølgning af alle personer med ubehandlet hypertension eller grænse-hypertension fundet ved Befolkningsundersøgelsen i Glostrup i 1983-1984 (7). Arteriel hypertension blev defineret i henhold til gældende WHO-kriterier. Definitionen af mikroalbuminuri var i overensstemmelse med tidligere studier (8) og følger Mogensens rekommandation fra 1994 vedrørende personer uden diabetes (9): urin-albuminudskillelse over øvre decil i den undersøgte population. Formålet med analysen var at vurdere den prædiktive effekt af mikroalbuminuri på senere udvikling af iskæmisk hjertesygdom blandt unge og midaldrende mænd og kvinder med hypertension eller grænse-hypertension.

Materiale og metoder

I forbindelse med Befolkningsundersøgelsen på Amtssygehuset i Glostrup fra 1983 til 1984 måltes blodtryk, urin-albuminudskillelse og andre aterosklerotiske risikofaktorer på 2.085 personer født i 1922, 1932, 1942 eller 1952. Deltagerfrekvensen var 74%.

Eksklusionskriterier var i det aktuelle studie iskæmisk hjertesygdom (ICD-8-koder 410-414), anamnestiske oplysninger om diabetes mellitus eller nyre- eller urinvejssygdom, en abnorm UL-scanning af nyrer og urinveje eller positiv urinstiks for glukose eller blod. Deltagerne gav informeret samtykke, og studiet var i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen.

Systolisk og diastolisk blodtryk blev målt tre gange på 30 minutter i siddende stilling med et London School of Hygiene-sfygmomanometer og en passende stor blodtryksmanchet. Diastolisk blodtryk blev registreret ved forsvinden af Korotkoff-lydene (fase V).

Arterial hypertension eller grænse-hypertension, defineret som systolisk blodtryk over 140 mmHg eller/og diastolisk blodtryk over 90 mmHg, fandtes hos 204 deltagere uden ovenstående eksklusionskriterier, og som ikke fik antihypertensiva.

Urin-albuminudskillelsen blev udtrykt ved albumin/kreatininkoncentrationsratio i en morgenurin (10). Albuminkoncentrationen blev målt med en ELISA-metode (enzyme linked immunosorbent assay) (nedre detektionsgrænse: 0,1 mg/l; intraassay variation 2,1%; interassay variation 8,3%) (11), og kreatininkoncentrationen blev målt med en kolorimetrisk metode (intraassay variation 1,0%; interassay variation 2,0%) (12) efter 12-13 års nedfrysning. Mikroalbuminuri blev defineret som en urin-albumin/kreatininratio >1,07 mg/mmol (øvre decil i populationen af 204 hypertensive), normoalbuminuri som en urin-albumin/kreatininratio ≤ 1,07 mg/mmol.

Faste-blodprøver blev taget til målinger af total- og HDL-kolesterol med enzymatiske, kolorimetriske metoder (CHOL CHOD-PAP og HDL CHOLESTEROL PRECIPITANT, Peridochrom, Boehringer Mannheim GmbH, Tyskland). Legemsvægtindeks blev beregnet som vægt/højde2 , og oplysning om tobaksrygning blev registreret.

Populationen af 204 hypertensive patienter blev fulgt indtil død, emigration eller til 31. december 1993. Informationer om vitalstatus, dødsårsager, hospitalsindlæggelser og diagnoser blev indhentet i folkeregisteret, Dødsattestregisteret og Landspatientregisteret.

I opfølgningsperioden på 1.978 personår indtraf 18 førstegangstilfælde af fatalt eller non-fatalt akut myokardieinfarkt, angina pectoris eller iskæmisk hjertesygdom (ICD-8-koder 410-414).

Statistisk metode

Forskelle mellem hypertensive, som udviklede iskæmisk hjertesygdom, og hypertensive, som ikke gjorde, blev testet med Students uparrede t-test for kontinuerte variable og med χ2 -test med Yates' kontinuitetskorrektion for kategoriske variable. Effekterne af de målte variable på risikoen for udvikling af iskæmisk hjertesygdom blev analyseret med Cox' regressionsanalyse.

Overlevelsestiden uden iskæmisk hjertesygdom blev sammenlignet for hypertensive med og uden mikroalbuminuri med et Kaplan-Meier plot og log rank-test. p-værdier under 0,05 blev betragtet som statis tisk signifikante. Analyserne blev udført med statistikprogrammet SPSS for Windows version 6,0.

Resultater

Mikroalbuminuri var til stede hos 28% (95% konfidensinterval 7-49%) af dem, som senere udviklede iskæmisk hjertesygdom, men kun hos 8% (4-12%) af dem, som ikke udviklede iskæmisk hjertesygdom (χ2 : p=0,02) (Tabel 1 ). Deltagere, som udviklede iskæmisk hjertesygdom, var endvidere karakteriserede ved højere systolisk blodtryk (153 [95% konfidensinterval 148-158] mmHg versus 148 [147-149] mmHg; Students t-test: p=0,05, og totalkolesterol 7,2 [6,6-7,8] mmol/l versus 6,5 [6,3-6,7] mmol/l; Students t-test: p=0,03) end dem, som ikke udviklede iskæmisk hjertesygdom (Tabel 1).

Tabel 2 viser den prædiktive effekt af de forskellige målte variable på senere udvikling af iskæmisk hjertesygdom i løbet af ti år udtrykt ved relative risici. Mikroalbuminuri, urin-albumin/kreatininratio, totalkolesterol og systolisk blodtryk var alle signifikant positivt korrelerede med senere udvikling af iskæmisk hjertesygdom. Efter korrektion for effekterne af alder, køn, total- og HDL-kolesterol, legemsvægtindeks og blodtryk, øgedes den prædiktive effekt af mikroalbuminuri for udvikling af iskæmisk hjertesygdom, mens korrektion for effekten af rygning førte til et mindre fald i risikoen ved mikroalbuminuri (Tabel 3 ).

Overlevelsen uden iskæmisk hjertesygdom blandt hypertensive med henholdsvis mikroalbuminuri og normoalbuminuri er illustreret ved et Kaplan-Meier plot i Fig. 1 .

Diskussion

Mikroalbuminuri, defineret som en urin-albuminudskillelse på 30-300 mg/døgn, blev oprindeligt introduceret som en prædiktor af diabetisk nefropati (13). Nylige followupundersøgelser af diabetespopulationer har dog vist øget risiko for iskæmisk hjertesygdom ved endnu lavere niveauer af urin-albuminudskillelse (5, 14). Blandt personer uden diabetes er urin-albuminudskillelsen imidlertid sjældent højere end 30 mg/døgn, uanset tilstedeværende hypertension (8). I Befolkningsundersøgelsen i Glostrup observerede vi for nylig en øget risiko for iskæmisk hjertesygdom, hvis urin-albuminudskillelsen oversteg øvre decil i hele populationen (6).

I overensstemmelse hermed og med en rekommandation fra Mogensen (9) defineredes mikroalbuminuri som en urin-albuminudskillelse over øvre decil i den aktuelle population af hypertensive. For at opnå størst mulig komplians indsamledes spot-uriner, i hvilke der måltes albumin/kreatininkoncentrationsratio, som er et præcist indeks for urin-albuminudskillelse (10).

Dette er det første populationsbaserede studie af hypertensive, hvor der observeres en uafhængig, prædiktiv effekt af mikroalbuminuri for udvikling af iskæmisk hjertesygdom. I et andet dansk populationsstudie, Østerbroundersøgelsen, har vi tidligere observeret en sammenhæng mellem mikroalbuminuri og iskæmisk hjertesygdom på tværsnitsniveau (2).

På basis af nærværende og andre studier (3-6) er der således stærk evidens for, at mikroalbuminuri er tæt associeret med udvikling af aterosklerose. Såfremt urin-albuminudskillelsen først begynder at stige sent i den aterosklerotiske proces, er mikroalbuminuri blot en markør for tilstedeværende subklinisk aterosklerose og en prædiktor af kliniske symptomer som iskæmisk hjertesygdom. Hvis mikroalbuminuri derimod er til stede allerede tidligt i aterogenesen, kunne dette afspejle et utæt endotel og øget aterogen modtagelighed for andre risikofaktorer som hypertension. Besvarelse af dette spørgsmål ville kræve en større longitudinal kohorteundersøgelse med gentagne målinger af urin-albuminudskillelsen og graden af aterosklerose, for eksempel med UL-scanning af større arterier.

Tidligere studier har vist, at mikroalbuminuri afspejler både renal og systemisk, transvaskulær albuminlækage (8, 15), måske grundet lavt karvægsindhold af heparansulfat (16), og vi har for nylig vist en tæt sammenhæng mellem systemisk, transvaskulær lækage af albumin og lipoproteiner.

Der bør dog mindst iagttages følgende forbehold ved tolkningen af nærværende studies resultater: 1) Selv om undersøgelsen var populationsbaseret, og den fundne relative risiko ved mikroalbuminuri var stor, var studiepopulationen forholdsvis lille. 2) Resultatet af undersøgelsen kan delvis skyldes selektionsbias i form af en relativt stor andel af fysisk inaktive individer, som har lav urin-albuminudskillelse (17) og høj risiko for iskæmisk hjertesygdom, blandt de 26 procent, som ikke deltog. 3) Da der ikke blev målt glukosetolerance, kan inklusion af diabetikere have haft konfunderende indflydelse på associationen mellem mikroalbuminuri og iskæmisk hjertesygdom. 4) Manglende kendskab til instituering af antihypertensiv behandling i opfølgningsperioden er en begrænsning. 5) Den relativt store intra-individuelle variation i urin-albuminudskillelsen (18) kan have medført undervurdering af den faktiske association mellem mikroalbuminuri og iskæmisk hjertesygdom på grund af regressionsdilution. 6) Da albuminkoncentrationen i urinprøverne aftager i let grad under langvarig nedfrysning (19), vil grænsen for mikroalbuminuri i dette studie være undervurderet, medmindre kreatininkoncentrationen aftager tilsvarende.

Som konklusion viser dette prospektive populationsstudie af 204 personer med ubehandlet hypertension eller grænse-hypertension, at mikroalbuminuri (defineret som en urin-albuminudskillelse over øvre decil i hele populationen =1,07 mg albumin/mmol kreatinin) firedobler risikoen for iskæmisk hjertesygdom over en tiårig periode. Den prædiktive effekt af mikroalbuminuri er således uafhængig af og stærkere end de konventionelle, aterosklerotiske risikofaktorer som rygning, dyslipidæmi, fedme, højt blodtryk, hankøn og fremskreden alder. På den baggrund bør regelmæssig måling af urin-albuminudskillelsen i hypertensionsklinikken overvejes. Selv om der savnes interventionsundersøgelser af effekten af reduktion i urin-albuminudskillelsen på kardiovaskulær morbiditet, må en særlig tæt kontrol med blodtryk og andre modificerbare aterosklerotiske risikofaktorer overvejes blandt hypertensionspatienter med mikroalbuminuri.

Summary

Microalbuminuria is associated with a fourfold increased risk of ischaemic heart disease in hypertensive patients.

Ugeskr Læger 2000; 164: 3773-7.

Introduction: The urinary excretion of albumin is positively correlated to the presence of ischaemic heart disease and atherosclerotic risk factors in subjects with arterial hypertension. The aim of this population-based, follow-up study of hypertensive patients was to assess the predictive impact of a slightly elevated urinary excretion of albumin, ie microalbuminuria, on ischaemic heart disease.

Material and methods: In 1983-1984, blood pressure, the albumin/creatinine concentration ratio in a morning urine sample, total and HDL cholesterol in plasma, body mass index, and smoking habits were measured in a population of 2085 men and women aged 30-60 years. Exclusion criteria were ischaemic heart disease, diabetes mellitus, and renal or urinary tract disease. Untreated hypertension or borderline hypertension (a systolic blood pressure above 140 mmHg and/or a diastolic blood pressure above 90 mmHg) were found in 204 of the participants, who were followed up until 1993 with respect to the development of ischaemic heart disease through the Danish Hospital Register and Death Certificate Register.

Results: Over 1978 person-years, 18 participants (9%) developed ischaemic heart disease. Microalbuminuria, defined as a urinary albumin/creatinine ratio above the upper decile in the hypertensive population under study (1.07 mg/mmol), was the strongest predictor of ischaemic heart disease with a relative risk (95% confidence interval) of 4.2 (1.5-11.9) (p=0.006). When adjusted for all other variables, including age and sex, the relative risk was 3.5 (1.0-12.1) (p=0.05).

Discussion: Microalbuminuria is associated with a fourfold increased risk of ischaemic heart disease in subjects with untreated hypertension or borderline hypertension. Urinary excretion of albumin should perhaps be monitored regularly in the hypertension clinic, and rigorous control of blood pressure and other modifiable atherosclerotic risk factors is to be recommended in hypertensive patients with microalbuminuria.

Jan Skov Jensen, kardiologisk klinik B, Hjertecentret, H:S Rigshospitalet, DK-2100 København Ø.

Antaget den 1. november 2000.

Amtssygehuset i Glostrup, Befolkningsundersøgelsen,

H:S Rigshospitalet, Hjertecentret, kardiologisk klinik B, og Abdominalcentret, nefrologisk klinik P,

Amtssygehuset i Herlev, nefrologisk afdeling B,

H:S Bispebjerg Hospital, geriatrisk klinik og

Steno Diabetes Center, Gentofte.

Undersøgelsen blev støttet af Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd (bevillingsnummer J12-2008-1), Hjerteforeningen og Dansk Hypertensionsselskab/Astra Danmarks Hypertensionslegat 1995.

This article is based on a study first reported in the Hypertension 2000; 35: 898-903.