Mikroskopisk kolitis er en hyppig årsag til kronisk diarré

Mikroskopisk kolitis (MC) er en hyppig årsag til kronisk diarré [1, 2]. MC er karakteriseret ved kronisk vandig diarré, makroskopisk normal colonslimhinde og karakteristiske histologiske forandringer. MC omfatter traditionelt to histologiske former: kollagen kolitis (CC) og lymfocytær kolitis (LC), men inkomplette former er beskrevet [1, 3, 4]. Biopsier fra colonslimhinden er afgørende for diagnosen, hvorfor det er betydningsfuldt, at såvel kliniker som patolog er bekendt med diagnosen.

KLINIK

MC er karakteriseret ved kronisk eller kronisk intermitterende vandig diarré [1, 2]. Det væsentligste problem for patienterne er imperiøs afføringstrang, der episodisk er ledsaget af afføringsinkontinens. Mave smerter, natlig afføringstrang og vægttab forekommer hos halvdelen, og symptomerne er ens i de patoanatomiske undergrupper [3, 5]. Øget sygdomsaktivitet har vist sig at være tæt korreleret til forringet livskvaliteten. På denne baggrund er der udviklet et aktivitetsindeks, hvor aktiv sygdom defineres som mindst tre tarmtømninger pr. dag, heraf mindst en vandtynd, beregnet som gennemsnit over syv dage [6]. Dette aktivitetsindeks er endnu ikke valideret prospektivt, men kan anvendes som vejledende for behandlingsbehovet i den daglige klinik.

En del patienter med MC opfylder Rom III-kri-terierne for colon irritabile (IBS) [7]. Symptombilledet ved IBS er imidlertid præget af meteorisme og vekslende afføringsmønster, hvilket adskiller IBS fra MC (Tabel 1). Det er vigtigt at udelukke MC hos patienter, der har IBS med diarré som det dominerende symptom.

EPIDEMIOLOGI

Epidemiologiske opgørelser fra såvel Europa som USA viser, at hyppigheden af MC har været stigende [1, 2, 5, 8, 9]. I Danmark har incidensen af MC, baseret på den nationale patologidatabase, været jævnt stigende i de seneste ti år og er nu på 25 pr. 100.000 pr. år. (CC 15 og LC 10 pr. 100.000 pr. år) svarende til, at der årligt diagnosticeres ca. 1.200 nye tilfælde af MC i Danmark [8]. Svenske opgørelser viser dog en lavere og nu konstant incidens, hvilket formentlig skyldes, at man i Sverige anvender særligt strikte diagnostiske kriterier [10]. MC påvises nu hos 10-20% af patienterne med kronisk vandig diarré, og den stigende forekomst forklares uden tvivl ved en øget fokus på diagnosen [8]. 75% af CC- og 65% af LC-tilfældene diagnosticeres hos kvinder, uden at kønsforskellen er forklaret. Hovedparten af MC-tilfældene diagnosticeres hos personer i 60-70-årsal-deren med en medianalder på 65 år, og incidensen

af såvel LC som CC stiger med alderen [8]. MC er i sjældne tilfælde beskrevet hos børn.

PATOGENESE

Ætiologien er ukendt, og de patofysiologiske mekanismer kendes ikke i detaljer. MC opfattes primært som en sygdom, der er lokaliseret i tyktarmen. Transportfysiologiske undersøgelser af humane biopsier opspændt i mikro-Ussingkamre og perfusionsundersøgelser af colon in vivo har vist, at diarréen ved MC overvejende er sekretorisk [1, 2]. Undersøgelser af patienter med CC har vist svind af de histologiske forandringer i colonslimhinden ved anlæggelse af temporær ileostomi, men de recidiverede sammen med diarréen efter tilbagelægning af tarmen. Faste og behandling med elementarkost normaliserer afføringen [1]. Dette indikerer, at et intraluminalt agens transmitteret fra tyndtarmen kan initiere den inflammatoriske reaktion [1, 2]. En eventuel tyndtarmsinvolvering bestyrkes af, at der hos 40% af patienterne med MC forekommer galdesyrediarré, og at der kan ses histologiske forandringer i biopsier fra ileum [3].

Talrige lægemidler er gennem tiden blevet inkrimineret som udløsende agens [1], men opgørelserne er behæftet med en betydelig selektionsbias. I et stort dansk case-kontrol-studie med 7.777 patienter var sammenhængen begrænset til protonpumpehæmmere ved CC og selektive serotoningenoptagelseshæmmere ved LC [11]. Rygning synes at være associeret med tidlig debut, svær behandlelig sygdom og hyppig recidiv [12]. I talrige opgørelser har man hos patienter med MC fundet en øget hyppighed af autoimmune lidelser, bl.a. cøliaki [1], som i et større dansk materiale blev fundet hos 3% [3].

DIAGNOSTIK

Ved endoskopi ser colonslimhinden sædvanligvis normal ud. Et let diffust erytem og sløring af kartegningen som udtryk for ødem kan ses. I sjældne tilfælde ses de såkaldte mucosal tears, som er lineære blødninger uden substanstab i slimhinden. Biopsier fra slimhinden er derfor afgørende for at stille diagnosen.

Endoskopøren bør anføre kronisk diarré på histologirekvisitionen. Patologen bør i biopsibeskrivelsen fra patienter med kronisk diarré og makroskopisk normalt resultat fra koloskopi altid specifikt overveje, om der er tale om MC. I rutinefarvede biopsier (hæmatoxylin/eosin og van Gieson) ses et inflammatorisk infiltrat i lamina propria samt et fortykket sub-epitelialt kollagent bånd ≥ 10 mikrometer (CC) (Figur 1) og/eller et abnormt antal intraepiteliale lymfocytter ≥ 20 pr. 100 epitelceller (LC) (Figur 2) [1]. Specialfarvning for T-lymfocytter (CD3) og for øget kollagenaflejring (tenascin) kan anvendes i tvivlstilfælde, men kriterierne gælder ikke for disse farvninger. Hvorvidt inkomplet mikroskopisk kolitis (MCi) udgør en tredje subgruppe af MC er endnu uklart [1, 3], men symptomerne og behandlingsresponset synes at være identisk med, hvad der er rapporteret for MC.

De histologiske forandringer ved MC er diskontinuerte og mangler sædvanligvis i rectum [1]. Der bør som minimum tages biopsier fra colon descendens og sigmoideum, men biopsier fra hele colon er nødvendige for sikkert at kunne klassificere MC i undergrupper. Ca. 96% af patienterne har MC-forandringer i både højre og venstre colonhalvdel [3]. Tilstedeværelsen af entydige forandringer i én biopsi er tilstrækkeligt til at stille diagnosen MC. En komplet koloskopi vil oftest være indiceret for at udelukke anden årsag til diarréen, specielt coloncancer [1]. Der er god inter- og intraobservatøroverensstemmelse ved diagnosticering af MC over for inflammatorisk tarmsygdom og reaktive forandringer [13].

Blodprøveværdierne er sædvanligvis normale hos patienter med MC. Hæmatologi og markører for inflammation er normale eller beskedent påvirket. Un-dersøgelse af calprotectin i fæces er ofte normal og har ingen plads i den diagnostiske proces [14]. Disse undersøgelser bidrager således ikke til diagnostisk afklaring ved mistanke om MC. Det anbefales, at denne gruppe af patienter med langvarig diarré undersøges for cøliaki.

BEHANDLING

Før anden medicinsk behandling iværksættes, skal patientens lægemiddelforbrug gennemgås, og eventuel behandling med nonsteroide antiinflammatoriske stoffer skal stoppes. Rygestop må tilrådes. Budesonid er den eneste behandling af MC, hvor man har påvist dokumenteret effekt i placebokontrollerede studier [1, 2, 15]. I et dansk kontrolleret studie blev der påvist effekt af budesonid ved CC [16]. Behandling med budesonid i 8-12 uger normaliserede afføringsmønsteret og reducerede de histologiske forandringer. I en efterfølgende Cochraneanalyse blev der fundet god dokumentation for effekten af budesonid, og behandlingen må i dag anses for at være standardbehandling ved svær CC. Der foreligger en enkelt placebokontrolleret undersøgelse, hvor man ligeledes har påvist effekt af budesonid ved LC [2, 15]. Behandlingsstrategien ved LC er derfor den samme som ved CC. Den optimale dosering af budesonid er ikke undersøgt. Sædvanlig behandling er 9 mg givet én gang dagligt i fire uger. Hvis patienten er i remission nedtrappes til 6 mg én gang dagligt i 2-4 uger; herefter 3 mg én gang dagligt i 2-4 uger. Herefter tilrådes forsøg på seponering. Budesonid er effektiv hos 80-90% af patienterne med MC, og flertallet af de behandlede opnår normalisering af afføringen inden for to uger. Ved behandlingssvigt skal anden årsag til diarréen overvejes. Nyere undersøgelser har vist en stor risiko for recidiv ved behandlingsophør [1, 2]. Selv efter 24 ugers budesonidbehandling blev der observeret recidiv af symptomerne hos 80% af patienterne efter behandlingsophør [17]. Nogle af disse patienter havde behov for langtidsbehandling med budesonid i den mindste dosis, der kan fastholde remission, mens andre fik repeterende behandlinger. Risikoen for bivirkninger ved længerevarende behandling med 3 mg budesonid dagligt er uafklaret, men anses for at være beskeden. Flere patienter får dog mindre suggilationer. Supplerende behandling med calcium og D-vitamin anbefales.

Der findes ikke en god evidensbaseret alternativ behandling til patienter, der ikke responderer på budesonid eller ikke tåler budesonidbehandling [1]. Almindelig diarrédæmpende behandling såsom HUSK eller loperamid kan forsøges som alternativ til – eller supplement til budesonid. Behandling med colestyramin kan forsøges på grund af den høje koeksistens af kolegen diarré. I et netop afsluttet europæisk multicenterstudie blev der ikke påvist effekt af mesalazin ved CC [18]. Behandling med prednisolon havde ingen effekt i et mindre, kontrolleret studie med stor risiko for type 2-fejls, og behovet for langtidsbehandling bevirker, at prednisolonbehandling ikke er vel-
egnet til MC. Andre behandlinger såsom probiotika og planteekstrakt har været undersøgt, uden at der er påvist nogen sikker effekt heraf [19].

Erfaringerne med immunmodulerende behandling og biologisk terapi er begrænsede. Azathioprin/6-mercaptopurin havde effekt hos mindst 40% i en retrospektiv multicenteropgørelse [20]. Erfaringerne med antitumornekrosefaktor-alfa-midler er

beskrevet kasuistisk, men værdien heraf er fortsat uafklaret. Den europæiske mikroskopisk colitis-gruppe har formuleret og publiceret en behandlingsalgortime [1], som bygger på ovenstående evidens (Figur 3).

FORLØB OG PROGNOSE

Prospektive langtidsopfølgninger savnes, men retrospektive opgørelser har vist, at 70-90% af patienterne var symptomfri efter hhv. fire og ti års opfølgning [1]. Hovedparten af patienterne oplever imidlertid intermitterende perioder med diarré, hvorfor langtidsbehandling med budesonid må forventes. Budesonid er et lokaltvirkende kortikosteroid med en høj first-pass-metabolisme, hvorved risikoen for systemiske steroidrelaterede bivirkninger er reduceret. Risikoen for bivirkninger ved langtidsbehandling er dog fortsat uafklaret. P.t. afventes resultaterne af et dansk studie af osteoporose ved MC, men supplerende behandling med calcium og D-vitamin må anbefales. Flere undersøgelser har vist, at der ikke er øget forekomst af coloncancer ved MC.

FREMTIDEN

MC er en hyppig årsag til kronisk vandig diarré, især hos ældre. MC har en negativ effekt på livskvaliteten og er karakteriseret ved en høj recidivrate. De diagnostiske kriterier stammer fra de første casebaserede beskrivelser og er aldrig blevet valideret. Derfor er der brug for en præcisering af de histologiske diagnostiske kriterier, hvilket bl.a. sker i et placebokontrolleret forsøg, hvortil man snart er klar til at rekruttere, med budesonid til patienter med MCi. Der savnes
behandlingsalternativer til budesonid, især til patien

ter med kronisk aktivitet og til de få, som ikke
responderer på budesonid. På grundlag af den høje koincidens af galdesyrediarré er et kontrollerede forsøg til belysning af effekten af colestyramin på vej gennem det videnskabsetiske komitesystem. Derudover er der brug for systematiske opgørelser af prognosen, og der savnes bedre undersøgelser af pato

genesen og tyndtarmens eventuelle betydning for sygdommen. De foreliggende patofysiologiske studier og kontrollerede behandlingsforsøg er overvejende udført hos patienter med CC. Det vides ikke, om undergrupperne er forskellige manifestationer af samme sygdom, men forskningen ville fremover kunne styrkes ved at undersøge alle subgrupper i samme forsøg.

Korrespondance: Lars Kristian Munck, Medicinsk Afdeling, Køge Sygehus, Lykkebækvej 1, 4600 Køge. E-mail: lkmu@regionsjaelland.dk

Antaget: 18. november 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 17. februar 2015

Interessekonflikter: