Mild terapeutisk hypotermi efter hjertestop ved hjælp af kontinuerlig dialyse

Introduktion: Mild terapeutisk hypotermi (32-34 °C) til forbedring af den neurologiske prognose hos patienter, der er genoplivet efter bevidnet hjertestop, blev første gang beskrevet i 2002. Denne artikel beskriver en metode til frembringelse og vedligeholdelse af mild terapeutisk hypotermi ved hjælp af kontinuerlig dialyse (CRRT) i 24 timer efter genoplivning ved hjertestop.

Materiale og metoder: Hvis intravenøs infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl, 30 ml/kg over 30 minutter ikke var påbegyndt før ankomst til intensivafdelingen, iværksattes denne umiddelbart, og kontinuerlig venovenøs hæmofiltration (CVVH) blev startet efter anlæggelse af dialysekateter. CRRT-behandlingen blev seponeret efter 24 timer, og passiv genopvarmning blev derefter påbegyndt. Patienternes cerebrale status blev før udskrivning fra intensivafdeling vurderet ved simple kriterier såsom vågen og orienteret i egne data.

Resultater: Treogtredive patienter blev behandlet. Mediantiden til sufficient hypotermi og til etablering af CRRT var henholdsvis 4,2 og 1,7 timer. Den mediane temperatur under behandlingen var 33,2 °C, og varigheden af hypotermi var 24,5 timer. Den passive opvarmning varede fem timer. Eneste komplikation var bradykardi uden behandlingsmæssige konsekvenser. Elleve (39%) patienter kunne udskrives cerebralt intakte.

Konklusion: Den beskrevne kølemetode med CRRT er en anvendelig metode til frembringelse og vedligeholdelse af mild terapeutisk hypotermi. Metoden er specielt egnet til intensivafdelinger, som i det daglige anvender CRRT i behandlingen af akut nyreinsufficiente patienter.

Mild terapeutisk hypotermi (32-34 °C) til forbedring af den neurologiske prognose hos patienter, der bliver genoplivet efter bevidnet hjertestop, blev første gang beskrevet i 2002 i to randomiserede undersøgelser [1, 2]. Resultaterne var overraskende gode på såvel mortalitet som cerebral status.

Virkningsmekanismen er uvis, men såvel mindsket cerebralt oxygenbehov, undertrykkelse af frie iltradikaler og skadelige enzymatiske reaktioner samt beskyttelse af cellemembranerne i centralnervesystemet er muligheder [3].

På baggrund af ovenstående resultater [1, 2] udkom der i 2003 anbefalinger for terapeutisk hypotermibehandling efter hjertestop fra The Advanced Life Support Task Force of the International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR) [4]. Heri anbefales det, at bevidstløse voksne patienter med spontan cirkulation efter hjertestop uden for hospital køles ned til 32-34 °C i 12-24 timer, når primærrytmen er ventrikelflimmer eller ventrikulær takykardi. Desuden anføres, at »nedkøling vil formentlig også være gavnligt ved andre rytmeforstyrrelser eller efter hjertestop på sygehuset«. Canadian Association of Emergency Physicians (CAEP) har fremsat lignende retningslinjer [5]. En oversigt over indikationer og evidens for hypotermibehandling efter hjertestop samt beskrivelse af praktiske aspekter og komplikationer findes hos Polderman [6-8].

Der anvendes forskellige kølemetoder, som kan opdeles i ikkeinvasive og invasive teknikker. På Hvidovre Hospitals intensivafdeling har kontinuerlig dialyse (CRRT) været anvendt i mere end ti år til behandling af akut nyresvigt hos kritisk syge patienter. Denne metode var derfor naturlig at tage i brug til køling af patienter efter genoplivning af hjertestop, idet metoden er indarbejdet i afdelingen, som dialyserer over 70 patienter årligt.

Formålet med denne artikel er at beskrive en metode til frembringelse og vedligeholdelse af mild terapeutisk hypotermi ved hjælp af kontinuerlig dialyse (continous renal replacement therapy (CRRT)) i 24 timer efter genoplivning af hjertestop.

Materiale og metoder

Alle genoplivede patienter uden for hospital samt fra hospitalet, som opfyldte de internationale kriterier for mild hypotermi (ILCOR) [5], blev hurtigst muligt bragt til intensivafdelingen. Hvis intravenøs infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl, 30 ml/kg over 30 minutter, ikke var påbegyndt før ankomst til intensivafdelingen, iværksattes denne umiddelbart. Patienter med kardiogent shock eller lungeødem var undtaget. Patienterne var alle intuberede, respiratorbehandlede og normoventilerede. Der blev hurtigt anlagt dialysekateter (Hemo-Cath 12, Edwards Lifesciences) enten intravenøst i jugularis interna eller vena femoralis. Dialyseapparat (Aquarius, Edwards Lifesciences) (Figur 1) blev ved melding om patient til køling klargjort og kunne tages i brug efter højest 30 minutter. Der anvendtes dialysefilter med stor overflade Aquamax HF 19 (Edwards Lifesciences). Dialysemodus var kontinuerlig venovenøs hæmofiltration (CVVH) med højt blodflow (300-350 ml/min) gennem filteret og et erstasningsvæskeflow på 10 l/time som prædilution under nedkølingsfasen. Temperaturknappen til opvarmning af erstatningsvæske var indstillet til 0 °C under behandlingen. Central temperatur blev målt ved blæretemperaturføler. Når temperaturen var faldet til 34 °C, blev erstatningsvæskeflow nedsat til 1-2 l/time. I behandlingsperioden var der behov for op- og nedregulering af filtrationsflow samt ændring på temperaturindstillingen på dialyseapparatet. Der tilsattes heparin 5-15 IE/kg/time til blodet, som løb gennem filteret for at undgå koagulation i filteret under behandlingen. Afkølingen med dialyse foregik ved isovolæmisk dialyse (uden væsketræk), da patienternes nyrefunktion sjældent var påvirket. Patienterne blev sederet med propofol og remifentanil. Ved kulderystelser blev patienterne muskelrelakseret med cisatracurium.

Behandlingsmål var en blæretemperatur på 32-34 °C inden for otte timer.

Efter 24 timers hypotermi blev CRRT-behandlingen seponeret, og der blev foretaget passiv opvarmning med maksimalt 0,5-1 °C pr. time. Ved kulderystelser blev der lagt varmetæppe over patienten. Hvis der opstod kulderystelser, som ikke kunne kuperes med varmetæppe, blev sedation og muskelrelaksation igen startet, samtidig med at genopvarmning fortsatte.

Patienternes cerebrale status blev før udskrivning fra intensivafdelingen vurderet ved simple kriterier så som vågen og orienteret i egne data.

Statistik

Der er anvendt deskriptiv statistik med medianværdier samt interkvartil spændvidde.

Resultater

Behandling af patienter efter hjertestop med køling ved hjælp af CRRT påbegyndtes i februar 2005. Fra ultimo marts 2006 startede køling med intravenøs infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl, 30 ml/kg over 30 minutter. Treogtredive patienter blev forsøgt kølet, hvoraf otteogtyve blev sufficient kølet til 32-33 °C. Fem patienter gennemførte ikke nedkølingen. En patient var først bragt i hypotermi efter 18 timer. Patienten blev indlagt før afdelingen anvendte behandling med koldt NaCl. Desuden var patienten højfebril, og der var problemer med anlæggelse af dialysekateter. Fire patienter døde få timer efter ankomst til afdelingen.

Der var i alle tilfælde tale om påbegyndt køling allerede i ambulancen under transport til hospitalet.

Mediantiden fra ankomst til hospitalet og til sufficient nedkøling var 4,2 timer med en interkvartil spændvidde på 2,5-6,5 timer (Figur 2). Patient nr. 2, 10 og 12, som klart oversteg den maksimale rekommanderede nedkølingstid på 4-8 timer, blev behandlet før ibrugtagning af koldt saltvand. Tre patienter var allerede hypoterme ved ankomsten til afdelingen. CRRT var etableret efter 1,7 time med en interkvartil spændvidde på 1-2,2 timer (Figur 3). Den mediane temperatur under hypotermien var 33,2 °C med en interkvartil spændvidde på 32,9-33,7 °C. Den mediane varighed af hypotermien var 24,5 timer med en interkvartil spændvidde på 21,5-26,5 timer. Passiv opvarmning til 36 °C varede fem timer med en interkvartil spændvidde på 4-6 timer. Temperaturstigning efter opvarmning defineret som temperatur ≥ 38,5 °C blev observeret hos ni patienter (32%) inden for de første 24 timer efter ophør af køling.

Figur 4 viser temperaturkurven for hypotermi samt opvarmning.

Den eneste observerede bivirkning var bradykardi, som dog ingen behandlingskrævende konsekvenser fik.

Af 28 behandlede patienter døde 16 (57%) under eller lige efter behandlingsophør med hypotermi. Elleve (39%) patienter kunne udskrives fra intensivafdelingen cerebralt intakte. To (7%) patienter blev udskrevet i vegetativ tilstand.

Diskussion

En enkelt undersøgelse [9] med højvolumen-hæmofiltration med erstatningsvæske 200 ml/kg/time i otte timer sammenlignet med en gruppe patienter, der var dialyseret med isovolæmisk højvolumen hæmofiltration med samtidig køling til 32-34 °C samt en kontrolgruppe med sædvanlig behandling uden køling, viste, at der var signifikant bedre overlevelse samt cerebral funktion i de to første grupper sammenlignet med kontrolgruppen (p-værdi henholdsvis = 0,026 og 0,018). Undersøgelsen konkluderede, at ren hæmofiltration uden køling kan have en gavnlig effekt efter hjertestop, idet denne tilstand ofte medfører symptomer, der svarer til systemisk inflammatorisk responssyndrom (systemic inflammatory response syndrome (SIRS)) allerede tre timer efter genoplivning. Flere eksperimentelle og kliniske studier har vist, at den hæmodynamiske effekt af hæmofiltration kan være øget ved tidlig anvendelse [10], og at høje doser af erstatningsvæske [11] kan være gavnlige hos patienter med sepsis.

Vi påbegyndte denne nedkølingmetode for ca. to år siden. Alle patienter var nedkølet til 32-34 °C inden for den anbefalede tilstræbte nedkølingstid på 4-8 timer [4, 5] efter indførelsen af initial infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl (fra patient nr. 13) (Figur 2).

Af Figur 3 fremgår det, at CRRT var igangsat med en mediantid på 1,7 timer efter ankomsten til intensivafdelingen, hvilket betyder, at den initiale nedkøling med koldt NaCl fortsat havde virkning, da CRRT blev opstartet, og effektiv hypotermi kunne fortsættes.

Når den ønskede temperatur på (32-34 °C) var nået, var anvendelsen af CRRT særdeles effektiv til at holde temperaturen inden for de ønskede snævre grænser i resten af hypotermiperioden (interkvartil spændvidde 32,9-33,7 °C) (Figur 4). Disse resultater bekræftes i det tidligere nævnte studie med anvendelse af CRRT til mild terapeutisk hypotermi [9].

Der forekom ikke overkøling, hvor temperaturen faldt til under 32 °C, hvilket er en almindelig risikofaktor ved andre kølemetoder som ispakninger, køleveste samt endovaskulær køling med isvand [12]. Overkøling skal undgås pga. hyppig optræden af komplikationer i form af arytmier, koagulationsforstyrrelser samt risiko for infektioner [8].

Der findes ingen anbefalinger for, hvor lang tid opvarmning bør tage ud over 0,5-1,0 °C pr. time. I vores studie var mediantiden til normotermi fem timer. Som det ses på Figur 4, steg temperaturen for visse patienter yderligere op til over 38 °C. Denne såkaldte »rebound-hypertermi« forekommer ofte ved genopvarmning efter hypotermi. »Rebound-hypertermi« blev observeret hos ni patienter (32%) inden for de første 24 timer efter ophør af genopvarmning. Årsagen hertil er ikke klar. Der kan være tale om en fysiologisk reaktion på hypotermien eller en mulig frigivelse af cytokiner, da patienter, der er genoplivet efter hjertestop har risiko for at udvikle SIRS [13].

Den eneste observerede bivirkning i dette studie var bradykardi, som er en af de hyppigst observerede komplikationer i forbindelse med mild terapeutisk hypotermi [14].

Der findes mange andre kølemetoder, end den her nævnte, og nye metoder vil komme til i de kommende år. Teknikkerne kan inddeles i ikkeinvasive- og invasive teknikker. Af førstnævnte metoder kan nævnes køletæppe (Thermo Wrap), der svøbes omkring kroppen og perfunderes med vand via en kølemaskine (Allon) med temperaturen indstillet på 33 °C, gel-coatede puder bestående af fire vandcirkulerende puder, som er placeret på patientens ryg, abdomen og begge femur, hvor overfladekølingen vedligeholdes ved hjælp af cirkulerende temperaturkontrolleret vand (Artic Sun 2000) samt ispakninger. Af invasive metoder anvendes hyppigst intravenøs infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl (oftest som initialbehandling til sænkning af temperaturen før egentlig køling med vedligeholdelse af temperaturen på mellem 32-34 °C kan finde sted) samt et nyere intravaskulært kølesystem med anvendelse af et centralt venøst kateter med tre balloner, der oftest indlægges intravenøst i vena femoralis (Icy), hvorfra koldt saltvand, der er forbundet til et mobilt kølesystem (CoolGard 3000), udveksler temperatur med blodet. I kølesystemet kan hastigheden af kølingen og vedligeholdelse af ønsket temperaturen programmeres.

Undersøgelser har vist, at den hurtigste måde at opnå mild terapeutisk hypotermi på er ved anvendelse af invasive teknikker, hvor specielt CoolGard 3000 har været anvendt [15]. I denne undersøgelse blev temperaturen 33 °C opnået på 187 ± 119 min altså ca. en time hurtigere en ved anvendelse af vores metode. Det skal dog nævnes, at der i undersøgelsen ikke blev anvendt infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl. Andre undersøgelser med køletæppe med henholdsvis kold cirkulerende luft eller vand samt gel-coatede puder har vist køletider på otte timer med en interkvartil spændvidde på 4-16 timer [2], fem timer med en interkvartil spændvidde på 1,5-11,5 timer [16] samt 4,8 timer med en interkvartil spændvidde på 0,7-6,7 timer [17]. Heller ikke i disse undersøgelser ble v der anvendt iskoldt saltvand.

Eksterne kølesystemer sænker temperaturen med 0,3-0,5 °C pr. time, hvor endovaskulær metode (CoolGard 3000) kan sænke temperaturen med 1,1-1,4 °C pr. time. En endnu hurtigere metode er infusion af 4 °C koldt isotonisk NaCl. I en undersøgelse af Bernard et al [18] blev temperaturen sænket med 2,4 °C pr. time. Metoden er dog kun anvendelig til ini-tialbehandling, den er vanskelig at vedligeholde tempereturen med.

Ud af 28 patienter kunne 11 (39%) udskrives cerebralt intakte. Dette er i god overensstemmelse med Bernard et al's undersøgelse [1], hvor 15 af 43 patienter (35% havde normal cerebral status ved udskrivelsen. I The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Groups [2] publicerede resultater fremgår, at 75 af 136 (55%) patienter havde normal eller nogenlunde normal cerebral status efter seks måneder. Horsted et al [19] publicerede i 2004 erfaringer med de første 26 hypotermibehandlede patienter. Heraf fremgår at 13 af 26 (50%) patienter blev udskrevet uden neurologiske deficit.

Det kan konkluderes, at den beskrevne kølemetode med CRRT er en anvendelig metode til frembringelse samt vedligeholdelse af mild terapeutisk hypotermi. Metoden er specielt egnet til intensivafdelinger, som i det daglige anvender CRRT i behandlingen af akut nyreinsufficiente patienter.

Peder Carl, Anæstesiologisk Afdeling 532, Hvidovre Hospital, DK-2650 Hvidovre. E-mail: peder.carl@hvh.regionh.dk

Antaget: 30. juli 2008

Interessekonflikter: Ingen