Misoprostol - et sikkert præparat til igangsætning af fødsler?

Introduktion: Igangsætning af fødsler med vaginal applikation af prostaglandin er en velkendt og anerkendt behandling. De senere år har man diskuteret effekt af og bivirkninger ved forskellige pro-staglandinpræparater og -doseringer. Specielt er der beskrevet en øget forekomst af bivirkning ved anvendelse af misoprostol med applikation hver 4.-8. time. Formålet med dette studie var at sammenholde 50 μg misoprostol med dinoproston (3 mg) og 25 μg misoprostol i et regimen med applikation en gang i døgnet.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en retrospektiv opgørelse af tre perioder, hvor tre forskellige prostaglandinpræparater har været anvendt ved igangsættelse af fødsel.

Resultater: Tiden fra første vaginale prostaglandinapplikation til fødsel viser, at 50 μg misoprostol (25 timer) er klart mere potent end 25 μg (38 timer) og dinoproston (35 timer). Prisen herfor er øget forekomst af hyperstimulation (10% vs. 4% og 1%) og hyp-pigere sectio på indikationen foetus mortuus imminens. Fordelen ved 50 μg-doseringen er til gengæld færre sectio på indikationen dystoci, således at den samlede sectiohyppighed er uændret. Der er desuden sjældnere anvendelse af syntocinondrop, færre instrumentelle forløsninger, færre sfinkterrupturer og færre postpartale blødninger.

Diskussion: Valget synes at stå mellem en effektiv behandling med 10% risiko for hyperstimulation og en mindre effektiv behandling med øget risiko for et langvarigt forløb, instrumentel forløsning og sfinkterruptur.

Igangsætning af fødsel (partus provocatus) anvendes ved tilstande hos fosteret eller moderen, som betyder, at graviditeten bør afsluttes, og hvor der ikke foreligger kontraindikation mod vaginal forløsning eller igangsætning. Ved såkaldt umodne cervikale forhold kan igangsætning af fødsel med fordel indledes med vaginal applikation af et prostaglandinpræparat [1-5].

Man har i over 20 år anvendt Minprostin (3 mg dinopro-ston, prostaglandin E2-analog) i forskellige dispenseringer. Disse præparater er relativt dyre, og de skal opbevares i et køleskab. I mange lande har man i de senere år anvendt Cytotec (misoprostol, prostaglandin E1-analog), som er billigere og varmestabilt [6-10].

Sundhedsstyrelsen sendte den 18. oktober 2004 et brev til landets obstetrisk/gynækologiske afdelinger med en henstilling om anvendelsen af misoprostol til igangsætning af fødsler. Styrelsen henviste heri til obstetriske retningslinjer fra Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi (DSOG): »Der er evidens for, at Cytotec er et effektivt middel til igangsætning af fødsler, at det er mere effektivt til at opnå vaginal fødsel inden for 24 timer, men at der ved doser over 25 μg er en øget risiko for hyperstimulation af uterus uden påvirket fosterhjerteaktion. Selskabet anbefaler derfor en startdosis på 25 μg, et minimumdoseringsinterval på 3-6 timer og at stoffet ikke anvendes ved tidligere kejsersnit eller tidligere større operation på uterus.« [1].

På Skejby Sygehus appliceres vaginalt prostaglandin sædvanligvis kun en gang i døgnet, som det fremgår af afdelingens obstetriske instruksbog. Argumentet for denne procedure er, at igangsætningen ubesværet kan foregå ambulant, og at risikoen for hyperstimulation herved mindskes. Vores hypotese er, at applikation af 50 μg misoprostol er forsvarligt, når det anvendes i dette forsigtige regimen.

Formålet med dette studie var at sammenligne effekt og sikkerhed ved anvendelsen af 50 μg misoprostol med dino-proston (3 mg) og 25 μg misoprostol i et regimen med applikation en gang i døgnet.

Materiale og metoder

Dataindsamlingen foregik på Gynækologisk-obstetrisk Af-deling Y, Skejby Sygehus. Inklusionskriterium: gravide, hos hvem fødsel blev igangsat med vaginal applikation af prosta-glandin (SKS-kode BKHD20). Eksklusionskriterium: flerfoldsgraviditet.

Der blev foretaget en retrospektiv opgørelse af tre perioder, hvor tre forskellige prostaglandinpræparater har været anvendt ved igangsættelse af fødsel: 1) 50 μg misoprostol: 112 konsekutive partus provocatus medicamentalis (pp-med) fra perioden fra den 27. februar 2003 til den 31. juli 2003 (Sundhedsstyrelsens henstilling er dateret oktober 2004), 2) 25 μg misoprostol: 100 konsekutive pp-med fra perioden fra den 24. november 2003 til den 20. juni 2004 og 3) dinoproston: 108 konsekutive pp-med fra perioden fra den 26. september 2002 til den 30. januar 2003.

DSOG's daværende retningslinjer har været fulgt [1]. Dvs. prostaglandin har været anvendt, hvis orificium var under 2-3 cm. Prostaglandinapplikationen blev gentaget en gang dagligt, hvis orificium fortsat var under 2-3 cm. Var orificium over 2-3 cm, blev der i stedet foretaget hindesprængning. Sædvanligvis gives prostaglandin maksimalt i 3-4 dage efter samråd med den gravide. Er fødslen ikke i gang herefter, lægges der om muligt en cervikal ballon, eller igangsættelsen må erklæres for mislykket (0% vs. 1% og 2%), og der foretages elektivt sectio. Syntocinondrop blev ikke anvendt før hindesprængning. Selve fødslen blev overvåget efter afdelingens sædvanlige retningslinjer.

Effektmålene fremgår af Tabel 1 . Det skal bemærkes, at ikke alle fødende blev kontinuerligt kardiotokografi (CTG)-overvåget, hvorfor hyperstimulation er defineret ved journalnotat med angivelse af meget hurtigt progredierende og voldsom fødsel vurderet af jordemoderen eller den fødende.

DSOG foreslår løbende monitorering af den obstetriske kvalitet som minimum ved registrering af navlesnors-pH < 7,10 som er korreleret med let og dermed forbigående asfyksi hos den nyfødte [1].

Misoprostolkapsler blev fremstillet magistralt på Sygehusapoteket, Århus Amt i henhold til gældende god medicinsk praksis (GMP). Gelatinekapsler med 25 μg misoprostol blev fremstillet på basis af knuste tabletter a 200 μg misoprostol.

Resultater

Af Tabel 2 ses det, at kvinderne i 25 μg misoprostolgruppen var lidt yngre end kvinderne i de andre grupper og bestod af relativt mange førstegangsfødende. Forskellen mellem gruppernes andel af førstegangsfødende, kvinder, der tidligere havde fået sectio, og kvinder, der havde haft graviditas prolongata, var dog ikke statistisk signifikant, mens forskellen i aldersfordeling var statistisk signifikan t (p = 0,01), men skønnes at være uden praktisk betydning.

Resultaterne fremgår af Tabel 1. Tiden fra induktion til forløsning var kortere ved brug af 50 μg misoprostol (25 timer) sammenlignet med 25 μg (38 timer) og dinoproston (35 timer, samtidig med at syntocinondrop blev anvendt sjældnere, ligesom der blev observeret færre post partum-blødninger på over 500 ml. Til gengæld var der øget forekomst af hyperstimulation og hyppigere tilkald af læge til suspekt CTG. Ved 50 μg-doseringen var der en tendens til færre instrumentelle forløsninger og færre sfinkterrupturer samt mindre brug af epiduralanalgesi. Der var også en tendens til færre sectio på indikationen dystoci, men i modsætning hertil en tendens til hyppigere sectio på indikationen foetus mortuus imminens. Den samlede sectiohyppighed var således uændret (Tabel 1).

Apgar score < 7 efter fem minutter (1% vs. 0% og 3%) udtrykker ligeledes barnets tilstand og prognose ved fødslen. Forekomsten af pH < 7,10 var 2% vs. 2% og 4%. Der var således ikke forskel på de tre grupper mht. børnenes generelle status ved fødslen (Tabel 1).

Der forekom kun en uterusruptur hos en kvinde i 50 μg-gruppen med tidligere sectio: akut sectio, navlesnors-pH = 6,77, men med et barn, der ni måneder gammelt var helt rask og i normal udvikling.

Diskussion

Da der er tale om et ikkerandomiseret, observationelt studie, skal resultaterne tolkes med behørig forsigtighed. Formålet var at opgøre effekt og sikkerhed ved anvendelse af misoprostol i et regimen med applikation en gang i døgnet. I mange studier har man anvendt intervaller på 2-8 timer [2-5, 10]. I Hofmeyrs Cochrane-review konkluderes det, at der generelt er stor overensstemmelse mellem resultater i de forskellige studier: misoprostol (25-100 μg, hver 3.-12. time) er mere effektivt end dinoproston, men samtidig ses en øget forekomst af hyperstimulation, idet det dog anføres, at denne variabel er usikker pga. risiko for bias. Hyppigheden af indlagte på neonatalafsnit er lidt større ved højere dosering af misoprostol. Der er en tendens i retning af hyppigere sectio på indikationen foetus mortuus imminens og færre på indikationen dystoci i misoprostolgruppen [6]. Vores opgørelse viser samstemmende, at dinoproston ganske vist resulterer i sjældnere forekomst af hyperstimulation, men til gengæld er det mindre effektivt, hvilket bl.a. resulterer i flere vakuumekstraktioner og sfinkterrupturer.

Vore resultater er således stort set i overensstemmelse med resultaterne i Cochrane-review'et . Fraset hyppigheden af hyperstimulation, defineret ved den fødendes og jordemoderens oplevelse heraf, fandt vi, at 50 μg-gruppen havde færre bivirkninger end 25 μg og dinoproston-gruppen. For at undgå, at komplikationshyppigheden ved misoprostolbehandling overstiger hyppigheden ved behandling med dinoproston, tilråder Hofmeyr , at startdosis ikke overstiger 25 μg hver fjerde time [6]. DSOG anbefaler ligeledes, at startdosis indtil videre er 25 μg med et minimumdoseringsinterval på 3-6 timer [1].

Uterusruptur er en meget sjælden, men velkendt risiko ved vaginal fødsel efter tidligere sectio eller anden større kirurgi på uterus. Da stimulation med prostaglandin øger risikoen for hyperstimulation af uterus, er det ikke overraskende, at også risikoen for uterusruptur øges. Ravasia et al rapporterer om en rupturstigning fra 0,45% ved spontan fødsel (n = 1.544) til 2,9% ved igangsætning af fødsel med dinoprostongel (n = 172) svarende til en relativ risiko (RR) på 6,41 [11]. Til sammenligning beskriver Lin et al retrospektivt en rupturfrekvens på 1,4% hos kvinder, der tidligere har fået sectio og er blevet igangsat med misoprostol (n = 142), mod 0,4% hos kvinder med spontan fødsel (n = 2.523). Forskellen er ikke signifikant (odds-ratio (OR) = 2,68) [12]. Misoprostoldosis var varierende i observationsperioden, men formodentlig ikke lavere end 25 μg pr. døgn, idet man på samtlige udenlandske afdelinger tilsyneladende anvender højere eller hyppigere dosering [2-5, 7, 10]. I vores studie havde 3-9% af patienterne tidligere fået foretaget sectio og kun en enkelt fik ruptur. Det samlede billede er således ikke helt entydigt, hvilket formentlig til dels kan forklares med, at opgørelserne er retrospektive, og hver igangsætning har været en individuel bedømmelse afhængigt af patient og behandler. Der foreligger ikke større studier med sammenligning af rupturrisikoen ved brug af enten dinoproston eller misoprostol, så reelt kan man ikke konkludere, at misoprostol i et forsigtigt regimen indebærer en større risiko for uterusruptur end dinoproston. Hofmeyr konkluderer i sit review , at de spredte meddelelser om uterusruptur efter igangsætning med misoprostol giver anledning til bekymring, men at de randomiserede studier, der foreligger, ikke er store nok til, at man kan evaluere sikkert på sådanne sjældne begivenheder [6].

Indtil videre må vi tilslutte os DSOG's rekommandation om omhyggeligt at vurdere indikationen for igangsættelse efter tidligere sectio og så vidt muligt afvente spontan fødsel. Ved behov for cervikal modning anbefaler selskabet brug af det velkendte dinoproston frem for misoprostol og anvendt under nøje observation af den gravide [1].

Når der er behov for igangsættelse af en fødsel, synes valget således at stå mellem en effektiv behandling med 10% risiko for hyperstimulation og en mindre effektiv behandling med øget risiko for et langvarigt forløb, instrumentel forløsning og sfinkterruptur. På den baggrund finder vi det etisk forsvarligt at foreslå et randomiseret studie, hvor 25 μg og 50 μg misoprostol sammenlignes med hensyn til fødselsoplevelse, idet denne faktor formentlig bliver den vigtigste. Der er i litteraturen endnu ikke rapporteret om studier, hvori man har implementeret denne faktor [6].

Det kunne også overvejes, om en dosering midt imellem 25 μg og 50 μg misoprostol er rationel. Det er desuden meget muligt, at en mere tvangfri anvendelse af tokolytika ved begyndende hyperstimulation kan reducere hyppigheden af egentlig hyperstimulation samt af sectio pga. foetus mortuus imminens.

Summary

Cytotec: a safe preparation for induction of labor?

Ugeskr Læger 2006;168(43):3711-3714

Introduction: Vaginal application of prostaglandins is well known and accepted for induction of labor. In this study we compared 50 μg misoprostol to 25 μg misoprostol and 3 mg Minprostin, applied as a single dose every 24 hours.

Materials and methods: Three periods in which three different prostaglandin preparations were given to induce labor were retrospectively evaluated.

Results: The median time from induction to delivery showed 50 μg misoprostol (25 hours) to be more potent than 25 μg (38 hours) and Minprostin (35 hours). As a consequence, hyperstimulation was more frequent (10% vs. 4% & 1%), as well as caesarean section on the indication of foetus mortuus imminens. The advantages were fewer caesarean sections on the indication of dystocia and therefore no difference in the overall section rate. The oxytocin augmentation rate was also less frequent, as were the instrumental delivery rate, anal sphincter disruptions and postpartum hemorrhage.

Conclusion: This study indicates that one must choose between a potent treatment, which implies a 10% risk of uterine hyperstimulation, and a less potent treatment with an enhanced risk of instrumental delivery and disruption of the anal sphincter.

Dorthe Munch Andresen , Skovvænget 7, DK-8680 Ry.
E-mail: andresen@dadlnet.dk

Antaget: 8. februar 2006

Interessekonflikter: Ingen angivet