Molecular control of the cell cycle in cancer: biologic and clinical aspects

Doktordisputatsen består af syv artikler publiceret i internationale tidsskrifter samt en sammenfattende redegørelse. Den er baseret på eksperimentelt arbejde, der er udført i perioden 1994-1999 på Patologisk Institut, Odense Universitetshospital, på Afdeling for Immunologi og Mikrobiologi, Syddansk Universitet, og på Molecular Neuro-Oncology Laboratory, Harvard Medical School, Boston, USA.

De regulatoriske kaskadereaktioner, RB1-pathway og p53-pathway, er involverede i styringen af centrale beskyttelsesmekanismer mod udviklingen af cancer, primært cellevækstkontrol og apoptose. Formålet med undersøgelserne var at identificere forandringer på DNA- eller proteinniveau af komponenterne i disse pathways i non-Hodgkin lymfomer (NHL) for at afdække den rolle, disse pathways spiller i lymfomagenesen. Et yderligere formål var at undersøge, hvorvidt disse pathways er involverede i transformationen af neurofibromer til maligne perifere nerveskedetumorer (MPNST) hos patienter med neurofibromatosis 1 (NF1).

Forandringer af komponenter fra en eller begge pathways var særdeles hyppige og blev identificeret i langt størstedelen (82%) af de storcellede B-cellelymfomer.

CDKN2A og MDM2 er involveret i tumorprogression. Hos NF1-patienter blev CDKN2A inaktiveret under den maligne transformation fra neurofibrom til MPNST. Endvidere viste sekventielle studier af diffus storcellet B-lymfom ny- tilkommen deletion af CDKN2A ved recidiv. MDM2-overekspression korrelerede med gradering af follikelcenter-lymfom.

I gruppen af aggressive lymfomer korrelerede både tab af p53 og lav ekspression af E2F-1 med dårligt behandlingsrespons. Det manglende behandlingsrespons kan meget vel tilskrives reduceret E2F-1- og p53-medieret apoptose.

Overlevelsesanalyser viste, at flere af de undersøgte regulatorer af cellecyklus viste sig at have uafhængig prognostisk betydning i forskellige lymfomtyper. Blandt forandringer, der var forbundet med dårlig prognose, var CDKN2A-inaktivering og reduceret E2F-1-ekspression i storcellede B-lymfomer, tab af p53 i både B- og T-lymfomer, lav ekspression af p27 i både indolente og aggressive lymfomtyper, samt overekspression af cyclin D3 i indolente lymfomer. Selv om disse resultater skal underbygges med prospektive studier på større patientmaterialer, der muliggør konklusioner vedrørende de enkelte lymfomtyper, så indikerer resultaterne, at undersøgelser af disse regulatorer af cellecyklus kan bidrage med værdifuld prognostisk information i forbindelse med diagnose af lymfom.

Forf.s adresse: Patologisk Institut, Odense Universitetshospital, Winsløwparken 15, 5000 Odense C.

E-mail: m.moeller@imbmed.sdu.dk

Forsvaret fandt sted den 29. november 2002.

Opponenter: Elisabeth Ralfkiær, Niels Ebbe Hansen og Olfred Hansen.