Molecular mechanisms of NF-κB activation during viral infections

Ph.d.-afhandlingen er baseret på arbejde udført ved Department of Cancer Biology, The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, USA, og Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi, Aarhus Universitet. Afhandlingen består af tre originalartikler og to oversigtsartikler publiceret i internationale tidsskrifter.

Under en virusinfektion udløses et proinflammatorisk immunrespons, som har til formål at eliminere virus. Blandt de signalmolekyler, der aktiveres under en virusinfektion, spiller transkriptionsfaktoren NF-κB en afgørende rolle for initiering og regulering af immunresponset.

Formålet med dette ph.d.-projekt var at undersøge nogle basale NF-κB-aktiveringsmekanismer under virusinfektion. Til det formål har vi dels benyttet et modelsystem med dobbeltstrenget RNA (som produceres i store mængder under virusinfektioner), dels undersøgt infektion af makrofager med herpes simplex virus. Vi har studeret nogle af de molekyler, der indgår i de signalveje, som fører til aktivering af NF-κB under de to eksperimentelle betingelser. Vi fandt, at kinaserne TAK1, NIK, MEKK1 og PKR aktiveres under virusinfektion og signalerer til den centrale NF-κB-regulerende kinase IKK. Desuden viste vi, at oxidativt stress udgør det signal, som initierer calciumfrigivelse fra mitokondrier og udløser signalvejen til NF-κB.

NF-κB har vist sig ikke kun at spille en afgørende rolle i dannelsen af et proinflammatorisk respons mod infektioner, men også at være involveret i akutte og kroniske inflammatoriske sygdomme samt cancer. Viden om denne transkriptionsfaktor er derfor vigtig for at opnå en bedre indsigt i NF-κB's patofysiologiske rolle i udviklingen af en hel række inflammatoriske og maligne sygdomme.