Molekylær patogenese ved monogen og polygen fedme

I løbet af de seneste få år har analyser af såvel spontant opståede som designede mutationer/deletioner af enkeltgener tilvejebragt en omfattende viden om det funktionelle og anatomiske grundlag for appetitregulering. Ligeledes har molekylærgenetiske studier af mennesker med både sjældne monogene former for fedme og med den mere udbredte og polygene form for fedme øget vores forståelse af de molekylære mekanismer i appetitreguleringen og dens relation til fedmeudvikling. I det følgende gives en kort status.

Indsigt i den hypotalamiske appetitregulering ud fra studier af monogene dyremodeller

De spontant fremkomne monogene dyremodeller for fedme omfatter hovedsagligt mus som agouti (Ay /a), obese (ob/ob ), diabetic (db/db ), tubby (tub ) og fat (fat ). De genetisk manipulerede mus er kendetegnet ved henholdsvis at have deleterede gener (knockout) eller overudtryk af gener (transgene) med en adipøs fænotype [1].

Dyremodellerne konfirmerer hypothalamus' rolle som integrator af såvel hormonelle som neuronale signaler med betydning for energiligevægten. Hypotalamiske neuroner i den tuberoinfundibulære og den ventromediale kerne er følsomme for fluktuationer i plasmaleptin og plasmainsulin, samtidig med at de via ascenderende forbindelser fra nucleus tractus solitarii modtager information om gastointestinalkanalens absorption af makronæringsstoffer (Figur 1 ).

En væsentlig del af den viden, vi har i dag om normal appetitregulering og homøostatiske mekanismer til opretholdelse af energiligevægt, er afledt fra klassiske monogene musemodeller for fedme. Af særlig betydning har været ob/ob- og db/db -musene, der er karakteriserede ved at bære to alleller med mutationer i henholdsvis leptin og leptinreceptor. Leptin er et cirkulerende hormon, der hovedsageligt frigøres fra fedtvævet og transporteres ind i centralnervesystemet, hvor det påvirker nerveceller i hypothalamus og hjernestamme via binding til leptinreceptoren. Leptinreceptoren er en del af cytokinreceptorsuperfamilien og medierer leptinsignaleringen via transkriptionsfaktorerne Janus-kinase (JAK) og signal transducer and activator of transcription (STAT). Hos mus såvel som hos mennesker fører manglende leptinsignalering til svær hyperfagi og infertilitet grundet hypogonadotropisk hypogonadisme.

Leptinreceptorerne er særlig højt udtrykt i to populationer af nerveceller i den tuberoinfundibulære kerne. Den ene population af neuroner kan fænotypisk karakteriseres ved dens indhold af pro-opiomelanocortin (POMC)-deriverede peptider og kokain-amfetaminreguleret-transkriptpeptid, CART55-102 . Den anden population af leptinfølsomme tuberoinfundibulære neuroner er kendetegnet ved indholdet af neuropeptid Y (NPY) og agouti-related peptid (AGRP). Det neurofysiologiske respons på leptin er modsatrettet for de to populationer, idet POMC/CART, der indeholder neuroner, aktiveres af leptin, mens NPY/AGRP-neuroner hæmmes af leptin.

Som forstadiemolekyle for adrenokortikotropin (ACTH) og melanocytstimulerende hormoner (MSH) udgør POMC et nøgleprotein i leptinmelanocortinsignalleringskaskaden. I neuronerne undergår POMC en posttranslationel processering, der resulterer i dannelsen af blandt andet α-MSH, som i centralnervesystemet er en endogen ligand for melanocortin-3 (MC3)- og melanocortin-4 (MC4)-receptoren (MC4R). Såvel fysiologisk som farmakologisk aktivering af hypotalamiske MC4R fører til nedsat appetit hos en lang række forsøgsdyr, mens genetisk deletion af mc4r fremkalder svær fedme; pomc -knockoutmus udviser svær hyperfagi, ændret pigmentering og defekter i deres adrenerge udvikling.

Enzymet PC1 indgår i den posttranslationelle processering af bl.a. POMC og proinsulin. Defekter i PC1-funktionen fører derfor til nedsat syntese af α-MSH i hypotalamiske neuroner og til reduceret insulinfrisætning [2]. Genmodificerede mus med defekt PC1-funktion udviser samme karakteristika, men har tillige dværgvækst, hvilket ikke ses hos mennesker med dysfunktionel PC1.

Mus, der er genetisk manipulerede, således at de konstant overudtrykker AGRP i den murine ækvivalent til den tuberoinfundibulære kerne, er hyperfage og bliver tidligt fede [3]. Tidlig embryonal elimination af AGRP -genet har ingen fænotypiske konsekvenser, men venter man derimod med at hæmme AGRP-ekspressionen, til hypothalamus' neuronalforbindelser er fuldt etablerede, får det fatale konsekvenser, idet fødeindtagelsen stort set ophæves. Pudsigt nok har gnavere med manipuleret ekspression af npy -genet ikke en oplagt fænotype, hvilket formentlig skyldes at NPY udviser modsatrettede effekter på de fire kendte Y-receptorer.

En betydende andel af hypotalmiske neuroner benytter γ-aminosmørsyre (GABA) som neurotransmitter, således også de tuberoinfundibulære NPY/AGRP-neuroner. I syntesevejen fra glutamat til GABA indgår enzymet glutamatdecarboxylase 2 (GAD2) og i et nyligt publiceret studie er det sandsynliggjort, at GAD2 -genet er et kandidatgen for fedme hos mennesker.

De tuberoinfundibulære neuroner projicerer til en række hypotalamiske områder, hvoriblandt den paraventrikulære kerne og det laterale hypotalamiske område vides at være af central betydning for energihomøostasen. I det laterale hypotalamiske område danner såvel POMC/CART-neuroner som NPY/AGRP-neuroner synaptisk forbindelse til neuroner, der udtrykker neuropeptidet melaninkoncentrerende hormon (MCH). I studier med genetisk manipulation af såvel MCH- som MCH-1-receptoren (MCH-1R) har man entydigt fastslået, at MCH-neuronerne via MCH-1R inducerer øget sult, og at længevarende aktivering resulterer i udvikling af fedme. Resultaterne af fysiologiske og farmakologiske forsøg med specifikke antagonister mod MCH-1R har bekræftet MCH's rolle som et neuropeptid, hvis aktivitet som central transmitter øges under tilstande med negativ energibalance (Figur 1 ).

Monogene former for fedme hos mennesket

De identificerede monogene former for fedme, hvis patofysiologiske mekanismer i vid udstrækning kan forklares gennem hypotalamisk dysfunktion, kan klassificeres i to kategorier ud fra deres prævalens: Blandt de sjæl dne typer hører gener, som koder for leptin, leptinreceptoren, POMC, PC-1, og CART [4]. Mutationer i disse fører til ekstremt sjældne tilfælde af oftest recessivt nedarvet svær fedme og en række endokrine anomalier [5]. Mutationer i MC4R -genet er den hyppigste kendte årsag til monogen fedme hos mennesker med en prævalens, der i forskellige studier varierer fra 0,5% til 6,0% [6]. Mutationer i MC4R , som fører til ophævet funktion af receptoren er forbundet med sværere former for fedme, hvorimod fedmefænotyperne ved delvis funktionsnedsættelse af receptoren er mere beskedne. Arvegangen for varianter i MC4R -genet er kodominant, og graden af adipositas, som forårsages af mutationerne skyldes haploinsufficiens. Selv om homozygote bærere generelt er svært overvægtige, er det ikke altid tilfældet med heterozygote bærere. Den varierende penetrans peger på, at der sandsynligvis findes genetiske eller ikke-genetiske modificerende faktorer, som har betydning for fænotypeekspression. I den sammenhæng er det interessant, at der for nylig i MC4R er fundet en aminosyrepolymorfi, som beskytter mod fedme. Personer med MC4R -mutationer er ikke så adipøse som personer med leptinmangel. Børnefedme forårsaget af nedsat MC4R-funktion er kendetegnet ved øget højdevækst, øget mager legemsmasse og en øget knogletæthed.

Kandidatgener for formodet polygen fedme

Flere hundrede biologiske kandidatgener er i case-kontrol-studier undersøgt for variation i forhold til forskellige mål for overvægt og fedme som body mass index og taljeomfang [7]. Resultaterne fra de fleste af disse studier har været negative eller har ikke kunnet repliceres. Der er dog eksempler på polymorfier i POMC-, leptin- og UCP2 -genloci, som i flere studier synes at være associeret til almindelige former for fedme [5].

Flere genombaserede koblingsstudier af fedmegenetik er repliceret. Således er der vist kobling mellem fedme og loci på kromosom 2p, 4q, 7q, 10p, 11q, 20q og Xq [3]. I de fleste tilfælde er de egentlige fedmeforårsagende gener i disse loci ikke identificeret. Imidlertid er fundet af to positionelle kandidatgener, som delvist forklarer de pågældende genetiske koblinger, publiceret: GAD2 på kromosom 10p og SLC6A14 på kromosom Xq [5].

I GAD2 er der fundet en fedmeassocieret variant, der fører til øget ekspression af GAD2 og derfor muligvis til øget GABA-syntese. Det er kendt, som diskuteret ovenfor, at GABA-hyperaktivitet i hypotalamiske neuroner fører til hyperfagi.

SLC6A14 -genet, der koder for en natrium/kaliumafhæn-gig transportør, udtrykkes i centralnervesystemets kapillærer og sørger for blandt andet tryptofanoptagelse. En defekt i SLC6A14 kunne derfor resultere i reduceret substrat til serotoninsyntesen. Serotonin er en blandt mange centrale neurotransmittere med appetithæmmende effekt og et nedsat serotoninniveau i centralnervesystemet må forventes at resultere i øget fødeindtagelse.

Konklusion

De seneste års udforskning af de molekylære årsager til fedme i såvel musemodeller som ved sjældne monogene former for fedme hos mennesket har bidraget væsentligt til vor forståelse af hypothalamus' centrale rolle i at mediere sult og mæthed. Med denne viden er vi kommet væsentlig nærmere mod en rationel terapi og forebyggelse af fedme, som i det postindustrielle samfund er i hastig vækst.

Oluf Borbye Pedersen, Steno Diabetes Center, DK-2820 Gentofte. E-mail: oluf@steno.dk

Antaget: 5. oktober 2005

Interessekonflikter: Philip J. Larsen er administrerende direktør for Rheoscience.