Monitorering og reversering af perorale antikoagulantia

Godkendelsen af de nye perorale antikoagulantia, dabigatranetexilat, rivaroxaban og apixaban markerer en ny æra i antikoagulans (AK)-behandling. Alle tre farmaka er godkendt til forebyggelse af tromboemboli i forbindelse med knæ- og hoftealloplastik samt forebyggelse af tromboemboli hos patienter med nonvalvulær atrieflimren. Rivaroxaban er godkendt til behandling af dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE). Dermed udfordrer de nye perorale antikoagulantia det behandlingsmonopol, som K-vitaminantagonisterne (VKA) warfarin og phenprocoumon har haft i årtier.

De nye perorale antikoagulantia virker på et enkelt trin i koagulationskaskaden i modsætning til VKA, der virker på alle de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer II, VII, IX og X ved at hæmme regenerering af K-vitamin (Figur 1). Dabigatranetexilat

giver en direkte, reversibel hæmning af både fibrinbundet og frit trombin (faktor IIa) og hæmmer derved omdannelsen af fibrinogen til fibrin og hæmmer trombinafhængig trombocytaggregation [1]. Halveringstiden er 14-17 timer hos raske mænd [2]. Elimination er for 80% vedkommende uomdannet gennem nyrerne, hvorfor dabigatran er kontraindiceret hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin-clearance < 30 ml/min), og dosis skal generelt reduceres hos patienter med nedsat kreatinin-clearance [1] (Tabel 1). Rivaroxaban og apixaban er begge reversible, direkte faktor Xa-hæmmere. Faktor Xa katalyserer omdannelsen af protrombin til trombin og er samlingsstedet for den interne og eksterne koagulationsvej. Halveringstiden er henholdsvis 7-11 timer og ca. 12 timer [3, 4]. Den renale udskillelse af uomdannet stof er væsentlig mindre for både rivaroxaban og apixaban end for dabigatran (Tabel 1). Med et bredt terapeutisk vindue er der ikke behov for regelmæssig blodprøvemonitorering af de nye perorale antikoagulantia, som det kendes fra VKA. Dabigatran og rivaroxaban er i store kliniske undersøgelser fundet at være ligeværdige med VKA som tromboembolisk profylakse til ovenstående indikationer [5]. Apixaban har vist bedre forebyggende effekt på risikoen for tromboembolier ved nonvalvulær atrieflimren og en bedre risikoprofil end VKA [5].

Blødningskomplikationer er den væsentligste risiko ved AK-behandling. I den kliniske hverdag er patienter i AK-behandling en behandlingsmæssig udfordring, ikke mindst i tilfælde med alvorlig blødning eller ved behov for akut operation. For VKA findes der flere velkendte midler til reversering af den antikoagulerende effekt, men der hersker fortsat usikkerhed om brugen af disse i klinikken. Det kan ikke understreges nok, at der er stor forskel på virkningen af de forskellige midler, herunder den tid, det tager at opnå komplet restitution af normal koagulation. De nye perorale antikoagulantia giver en række behandlingsmæssige fordele i form af en forudsigelig farmakodynamik med få interaktioner og korte halveringstider. Til gengæld er erfaringerne med reversering af dabigatran, rivaroxaban og apixaban sparsomme og der findes ikke en specifik antidot. I det følgende gennemgås mulighederne for monitorering og reversering af de perorale antikoagulantia.

DE PERORALE ANTIKOAGULANTIAS PÅVIRKNING

AF KOAGULATIONSTEST

På trods af, at de nye perorale antikoagulantia har et relativt bredt terapeutisk vindue og en hurtig elimination, specielt ved normal nyrefunktion, kan der ved tromboemboliske tilfælde eller blødning være behov for at kunne måle den antikoagulerende effekt (Tabel 2). Specifikke test er lanceret, men da området er nyt, varierer tilgængeligheden, hvorfor den lokale klinisk biokemiske afdeling må kontaktes ved behov. For dabigatran kan koagulationshæmningen monitoreres med ecarin clotting time (ECT), Hemoclot-trombinhæmmertest og til dels trombintid, der er sensitiv ved terapeutiske koncentrationer, men hvor øvre grænseværdi overskrides ved høje plasmakoncentrationer [6, 7]. Brugen af Tromboelastografi er undersøgt på eksperimentel basis, hvor R-værdien, der repræsenterer faktorfunktionen, påvirkes af dabigatran [8]. Koagulationshæmningen af rivaroxaban og apixaban kan monitoreres med anti-Xa-test [9]. Af de alment tilgængelige koagulationstest påvirkes aktiveret tromboplastintid (aPTT) af dabigatran [10]. Alle patienter forventes at have en forlænget aPTT ved høje plasmakoncentrationer, men sammenhængen mellem plasmakoncentrationen og koagulationshæmningen er ikke lineær [10]. Hvis aPTT er normal, er den antikoagulante effekt lav. For de to faktor Xa-hæmmere, rivaroxaban og apixaban, er protrombintid (PT) mere sensitiv end aPTT [9]. Hverken aPTT eller PT kan anvendes til nøjagtig bestemmelse af den antikoagulerende effekt, som tilfældet er med international normalized ratio (INR) til monitorering af VKA-behandling. Tolkning af disse koagulationsanalyser må ske med forbehold og kan f.eks. ikke bruges til vurdering af blødningsrisikoen inden operation.

REVERSERING AF K-VITAMINANTAGONISTER

K-vitamin fremmer leverens syntese af koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X, hvorefter normal hæmostase kan finde sted. Begyndende klinisk effekt af K-

vitamin ses dog tidligst efter 4-6 timer og maksimal effekt først efter 24-36 timer [11]. K-vitamin er derfor ikke egnet til akut reversering. En dosis på 1-2 mg givet i.v. er tilstrækkelig til at reducere INR til terapeutisk niveau. Større dosis K-vitamin vil ikke korrigere INR hurtigere eller give en bedre klinisk effekt, men derimod blot vanskeliggøre genetablering af VKA-behandling af patienten i længere tid efterfølgende med deraf følgende risiko for tromboemboli [12-15].

Frisk frosset plasma (FFP) erstatter faktor II, VII, IX og X og indeholder også fibrinogen, von Willebrand-faktor og antitrombin. Indholdet af koagulationsfaktorer er meget variabelt i FFP, og virkningen er derfor uforudsigelig. Dosis angives normalt til 10-30 ml/kg, men ofte er et større volumen nødvendigt for at reversere en høj INR. Dette kan give risiko for volumen-overload specielt hos hjertesyge patienter. På grund af FFP’s korte halveringstider (1,5 timer-2 dage) skal behandlingen suppleres med K-vitamin for at forhindre en rebound-effekt.

I 2010 blev prothrombin complex concentrate (PCC) godkendt i Danmark til reversering af VKA-behandling. PCC indeholder koagulationsfaktorerne II, VII, IX og X samt de antikoagulerende faktorer protein C og S. PCC er fremstillet af poolet plasma og har derfor et standardiseret indhold af faktorer. PCC er ikke som FFP blodtypespecifik og findes som tørstof. Indholdet af koagulationsfaktorer i 60 ml PCC svarer til indholdet i 1.500 ml FFP, og risikoen for volumen-overload er derfor meget lille. I flere undersøgelser er PCC fundet at være FFP overlegen ved akut reversering af VKA-behandling [16]. Dosis af PCC kalkuleres ud fra patientens vægt samt INR-værdi. Også for PCC glæder det, at behandlingen skal suppleres med K-vitamin for at undgå en rebound-effekt. Risikoen ved brug af PCC er, foruden allergiske reaktioner, heparininduceret trombocytopeni og tromboemboliske komplikationer.

Rekombinant aktiveret faktor VIIa (rFVIIa) har funktion som fysiologisk faktor VIIa og virker kraftigt koagulerende ved at binde sig til tissue factor på endotelet og aktivere den eksterne koagulationsvej og dermed dannelsen af trombin. rFVIIa reverserer også INR hurtigt, men der findes kun meget få studier med et meget lille patientmateriale om sikkerheden og effektiviteten, hvorfor denne behandling ikke kan anbefales som rutine [17].

REVERSERING AF DE NYE

PERORALE ANTIKOAGULANTIA

Ved in vitro-data har man påvist, at aktivt kul kan absorbere dabigatran i tilfælde af overdosering, og det anbefales administreret inden for 1-2 timer [6]. Aktivt kul anbefales ligeledes ved forgiftning med direkte faktor Xa-hæmmere, hvor hurtig administration har vist en god effekt på absorptionen af rivaroxaban [9]. Der er beskrevet effekt af aktivt kul givet inden for seks timer efter indtag af apixaban [4].

Udskillelsen af dabigatran og i mindre grad rivaroxaban og apixaban er afhængig af kreatinin-clearance, og specielt for dabigatran vil opretholdelsen af en sufficient diurese være af betydning for en hurtig elimination. Dialysebehandling kan fjerne dabigatran, der kun i mindre grad er bundet til plasmaproteiner [9]. I løbet af 2-3 timers dialyse elimineres omkring 60% af plasmakoncentrationen. Der foreligger ingen evidens for anvendelsen af plasmaferese [9]. Både rivaroxaban og apixaban er i høj grad proteinbundet, og det er derfor ikke muligt at fjerne stofferne ved dialyse [18].

Der er ingen evidens for, at indgift af FFP vil reversere effekten af de nye perorale antikoagulantia [6, 18]. I modsætning til VKA-behandling er der ved behandling med dabigatran, rivaroxaban og apixaban ikke tale om en mangeltilstand af koagulationsfaktorer, men en reversibel hæmning af henholdsvis trombin og faktor Xa. I et substudie af den store kliniske undersøgelse RE-LY, hvor dabigatran blev sammenlignet med VKA, hos patienter med nonvalvulær atrieflimren, kunne det påvises, at patienter, der fik større blødninger under dabigatranbehandling, havde kortere ophold på intensivafdeling, sammenlignelig prognose ved intrakranial blødning og lavere mortalitet end patienter, der fik blødning under VKA-behandling [19]. Til håndtering af blødning blev der anvendt blodtransfusion og FFP og i sjældne tilfælde PCC. Ved klinisk betydende blødning kan FFP indgå i behandlingen i henhold til gældende algoritmer for håndtering af blødninger.

Erfaringerne med PCC til reversering af de nye perorale antikoagulantia er sparsomme. I undersøgelser med henholdsvis rotter og kaniner med påførte traumer efter dabigatranindgift har man påvist, at PCC reducerer blødningstiden til næsten normale værdier [9, 20]. Hos mus med intracerebralt hæmatom havde PCC en hæmmende effekt på blødningsekspansionen [21]. I et studie med raske mennesker kunne man dog ikke påvise, at PCC reverserer den forlængede koagulationstid forårsaget af dabigatran [22]. Der findes ingen studier i øvrigt, der slår fast, om PCC har en effekt på dabigatranforårsaget blødning. I en kasuistik, der omhandler en 85-årig patient, som var i behandling med dabigatran med gastrointestinal blødning, fandt man, at hæmoglobin-

koncentrationen stabiliserede sig efter indgift af PCC og FFP [23]. I forhold til faktor Xa-hæmmere har man i et enkelt studie med en ganske lille kohorte af raske mænd fundet, at indgift af PCC normaliserer den forlængede protrombintid forårsaget af rivaroxaban [22]. Der findes ingen tilgængelige data for apixaban, men kliniske studier er påbegyndt.

Rekombinant faktor VIIa er hos rotter påvist at reducere den forlængede aPTT og blødningstiden ved blødning forårsaget af dabigatran [6]. Forsøg med indgift af rFVIIa hos rivaroxabanbehandlede dyr med blødning har ligeledes givet reduceret blødningstid [18]. Foruden enkelte kasuistiske beretninger med modstridende resultater er der ingen erfaringer med rFVIIa til behandling af blødning, der er forårsaget af de nye perorale antikoagulantia, hos mennesker [9].

Der er ingen evidens for anvendelsen af antifibrinolytika som desmopressin og tranexamsyre til behandling af dabigatranforårsaget blødning [6]. Der er ingen erfaring med brug af antifibrinolytika til faktor Xa-hæmmere [3, 4].

Se Tabel 3 for en oversigt over pausering af perorale antikoagulantia ved invasive procedurer eller operative indgreb.

KONKLUSION

Der er flere kendte og pålidelige muligheder for reversering af K-vitaminantagonistbehandling. Hvilket middel, der anvendes, bør vælges under hensyntagen til sværhedsgraden af blødning, patientens kardielle status og risikoen for bivirkninger.

Erfaringerne med behandling af blødning, der er forårsaget af dabigatran, rivaroxaban og apixaban, er sparsomme og er hovedsagligt baseret på teoretiske betragtninger samt mindre kliniske undersøgelser og dyreforsøg. Ingen af de alment tilgængelige koagulationstest er anvendelige til monitorering af den antikoagulante effekt. Behandlingen af akutte blødninger bør hos disse patienter følge de gængse algoritmer for akut blødning med hurtig identificering af blødningskilden og kirurgisk intervention. Erfaringerne fra de store randomiserede studier (indtil videre data med dabigatran) tyder på, at en sådan strategi er mindst lige så effektiv som ved håndtering af VKA-relaterede blødningskomplikationer. Behandling med aktivt kul og dialyse skal overvejes, mens brugen af hæmostasefaktorer bør ske efter rådgivning fra en koagulationsekspert.

Korrespondance: Stine Borch Thorup, Skovbrynet 13, 9530 Støvring.

E-mail: sbthorup@dadlnet.dk

Antaget: 7. marts 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. juli 2013

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk