Monoterapi med carbamazepin eller phenobarbital ved epilepsi?

Der er i Danmark ca. 55.000 personer med epilepsi. For alle disse personer er det afgørende at få en behandling med udsigt til frihed for anfald. Behandlingen består af flere elementer, men den medicinske antiepileptiske behandling har en dominerende rolle. Alle præparater mod epilepsi (antiepileptika) kan imidlertid have bivirkninger, og det ideelle mål med behandling er således absolut anfaldsfrihed uden generende bivirkninger. På baggrund af en nylig publiceret Cochrane-oversigt vedr. behandling af epilepsi [1] har vi på opfordring af Ugeskrift for Læger udfærdiget nærværende statusartikel.

Ved medicinsk behandling af epilepsi stiles der i første omgang mod at opnå anfaldskontrol ved brug af et enkelt antiepileptikum (monoterapi), idet samtidig brug af flere antiepileptika (polyterapi) øger risikoen for bivirkninger og lægemiddelinteraktioner. Der findes på det danske marked over 15 registrerede antiepileptika, hvoraf phenobarbital (PB) er det ældste, idet det har været tilgængeligt i ca. 90 år. Næstældst er phenytoin, som har været tilgængeligt i ca. 65 år, mens carbamazepin (CBZ) har været anvendt i ca. 40 år. De fleste antiepileptika er således nyere end CBZ.

I den tredje verden anvendes PB fortsat hyppigt, fordi stoffet er både effektivt og billigt, mens anvendelsen af PB er aftaget i Europa og USA pga. bivirkninger. I USA og Europa har CBZ hørt til førstevalgspræparaterne i en årrække. Ved valg af antiepileptikum indgår der en sammenligning af de forskellige stoffers virkninger og bivirkninger samt kendskab til patientens anfaldsfænomener og om muligt det epileptiske syndrom.

Epileptiske anfald inddeles i to hovedkategorier, nemlig fokale anfald, der opstår lokalt i en del af hjernen, og generaliserede epileptiske anfald, som fra begyndelsen omfatter store dele af begge storhjernehalvdele. På baggrund af forskellige overvejelser har epileptologer foretaget valg af antiepileptikum til forskellige patienter. Et væsentligt spørgsmål er, om disse sondringer er klinisk relevante, eller udtrykt anderledes, om der er videnskabeligt holdepunkt for at vælge det ene frem for det andet antiepileptikum til en person med en bestemt anfaldsforekomst. Herudover er det naturligvis meget væsentlig overordnet at sammenligne virkninger og bivirkninger af de forskellige antiepileptika i monoterapi.

Der foreligger nu en Cochrane-oversigt, hvor monoterapi med CBZ og PB sammenlignes [1]. Ved sammenligningen af de to stoffers virkning har forfatterne valgt at følge anbefalingerne fra den internationale liga mod epilepsi [2]. Ifølge disse anbefalinger er det mest tilfredsstillende mål for et antiepileptikums effektivitet, som omfatter både virkning og tolerabilitet, tiden fra behandlingens begyndelse efter randomisering i et klinisk forsøg og indtil behandlingsophør på grund af utilstrækkelig virkning og/eller nedsat tolerabilitet. Den for patienten afgørende virkning, nemlig udsigten til at opnå længerevarende anfaldsfrihed, angives i oversigten ved tiden til opnåelse af 12 måneders remission (anfaldsfrihed). Den tredje undersøgte parameter i oversigten er tiden fra randomisering til første epileptiske anfald. Man ønskede herudover at inkludere mål for livskvalitet i oversigten, men sådanne mål var ikke tilgængelige.

I Cochrane-oversigten indgik randomiserede, kontrollerede monoterapistudier af personer, som modtog behandling med CBZ eller PB. Studierne var dobbeltblinde, enkeltblinde eller ublindede. I studierne indgik både børn og voksne, og der blev sondret mellem patienter med fokale anfald med eller uden sekundær generalisering og patienter med primært generaliserede tonisk-kloniske krampeanfald, som evt. kunne have andre generaliserede anfaldstyper. Studier, der i 2002 opfyldte disse kriterier, blev fundet ved søgning i the Cochrane Epilepsy Group Trials Register og the Cochrane Controlled Trials Register.

To uafhængigt arbejdende forskere fik fra forfatterne af de inkluderede artikler individuelle patientdata (IPD), som blev gennemgået og kontrolleret. Ved analyse af data inkluderede man alle patienter, som man havde til hensigt at behandle (intention to treat), og der blev for følgende tre parametre beregnet hazard ratio (HR) med 95% konfidensintervaller: 1) tid til behandlingsophør efter randomisering, 2) tid til opnåelse af 12 måneders remission og 3) tid til første epileptiske anfald efter randomisering. På baggrund af den kliniske antagelse, at CBZ er mere effektivt ved fokale anfald, mens PB er virksomt ved både fokale og generaliserede anfald, blev analyserne stratificeret efter anfaldstype.

Der blev fundet 12 potentielt relevante studier, hvoraf ni opfyldte kriterierne for inklusion. Efter gennemgang af data endte man med at anvende individuelle patientdata fra fire studier med tilsammen 684 deltagere.

Tiden til ophør med behandling efter randomisering kunne gøres op for 674 personer, og den samlede HR blev 1,63 med 95% konfidensintervallet 1,23-2,15. Definitionen af HR betyder her, at HR-værdier over 1 er udtryk for, at tiden i behandling er længere for CBZ end for PB. Resultatet viser således, at behandlingen med CBZ var af statistisk signifikant længere varighed end behandlingen med PB. Ved delanalyse af tiden til behandlingsophør ved forskellige anfaldstyper fandtes en tendens til fordel for CBZ ved generaliserede krampeanfald, som dog ikke var statistisk signifikant. Derimod fandtes for deltagere med fokale epileptiske anfald en HR på 1,60 med 95% konfidensinterval på 1,18-2,17, hvilket tydede på en klinisk betydningsfuld og statistisk signifikant fordel ved behandling med CBZ. Samlet set forbliver patienterne således længere i behandling med CBZ end med PB, hvilket principielt kunne skyldes både gunstigere virknings- og bivirkningsprofil ved CBZ end ved PB.

Tiden til opnåelse af 12 måneders remission (anfaldsfrihed) er en væsentlig klinisk parameter. I analysen kunne data fra 680 patienter indgå, og der blev fundet en samlet HR på 0,87 med 95% konfidensintervaller på 0,65-1,17, hvilket tydede på, at der ikke var nogen klar forskel i virkningen af de to antiepileptika. Ved analyse af data fra personer med generaliserede krampeanfald fremkom der imidlertid en HR på 0,61, hvilket tydede på en klinisk fordel ved CBZ ved behandling af personer med primært generaliserede krampeanfald, men 95% konfidensintervallet var 0,36-1,03, hvorfor fundet ikke er statistisk signifikant. For personer med partielle anfald var der ingen klar forskel i virkningen af CBZ og PB.

Tiden til første anfald efter randomisering kunne opgøres for 680 deltagere, og der blev fundet en samlet HR på 0,85 med 95% konfidensinterval på 0,68-1,05, hvilket tydede på en fordel ved PB, som dog ikke var statistisk signifikant. Ved undersøgelse af data fra personer med generaliserede anfald fandtes HR på 1,50 (95% konfidensinterval på 0,95-2,35), hvilket tydede på en fordel ved CBZ hos personer med generaliserede krampeanfald, men forskellen var ikke statistisk signifikant. Ved analyse af data fra personer med fokale anfald fandtes HR på 0,71 med 95% konfidensinterval på 0,55-0,91, hvilket må fortolkes som en klinisk betydningsfuld og statistisk signifikant forskel i PB's favør. Ved supp lerende analyse fandtes en statistisk signifikant interaktion mellem behandling og anfaldstype, hvilket tydede på, at CBZ er bedst ved generaliserede krampeanfald, og at PB er bedst ved partielle anfald.

Det er en styrke ved oversigten, at to bedømmere uafhængigt har gennemgået individuelle patientdata og har prioriteret de parametre, som af den internationale liga mod epilepsi anbefales ved vurdering af nye antiepileptika [2]. Det er ligeledes en styrke, at der er undersøgt for interaktion mellem anfaldstype og præparat. Endelig må det anføres som en kvalitet, at resultaterne er af relevans så vel i den tredje verden som i vores del af verden.

Det fremgår ikke af oversigten, hvordan det er gået med forekomsten af evt. andre generaliserede anfald (f.eks. myoklonier og absencer) hos de inkluderede personer med generaliserede tonisk-kloniske krampeanfald. Dette er relevant, fordi CBZ menes at kunne forværre forekomsten af myoklonier og absencer [3, 4]. Det fremgår af oversigten, at tiden til ophør med behandling og tiden til opnåelse af 12 måneders remission kunne opgøres for 99% af personerne med individuelle patientdata. Det må imidlertid antages, at nogle af de behandlede patienter ikke opnåede remission, og at behandlingen fortsatte, men dette aspekt er ikke tydeligt belyst i oversigten.

I oversigten er det væsentlige mål for den antiepileptiske effektivitet tiden til opnåelse af 12 måneders remission, og for denne parameter er der ikke nogen klar forskel i virkning af CBZ og PB. Der var for denne parameter ikke statistisk evidens for interaktion mellem anfaldstype og behandling, men der fandtes en tendens, der tydede på en fordel ved CBZ ved generaliserede krampeanfald. Analyse af tiden til første anfald viste ingen samlet fordel af nogen af præparaterne.

Tendensen til, at CBZ er bedre end PB ved behandling af personer med generaliserede tonisk-kloniske krampeanfald, er overraskende, fordi andre generaliserede anfaldstyper (myoklonier og absencer) kan fremprovokeres ved behandling med CBZ [3, 4]. Hovedkonklusionen ved sammenligning af den antiepileptiske virkning af CBZ og PB i denne oversigt er imidlertid, at der ud fra virkning ikke er solidt grundlag for at foretrække det ene præparat frem for det andet.

Derimod viser oversigten, at patienterne fortsætter signifikant længere i behandlingen med CBZ end med PB, og da der som anført ved en samlet betragtning ikke er forskel i den antiepileptiske virkning, må det således nu betragtes som solidt dokumenteret, at PB tåles dårligere end CBZ. Bivirkningsprofilen ved PB domineres af sedation og påvirkning af humør og kognitive præstationer i negativ retning [5]. Særlig for PB er der også rapporteret om nedsat hjernevækst og reduceret kognitiv udvikling hos børn af mødre, der blev behandlet med dette middel [5]. PB til langtidsbehandling bør derfor begrænses, og PB er i vores del af verden ikke et førstevalgspræparat. PB til injektionsbrug kan derimod være af væsentlig værdi ved behandling af ophobede epileptiske anfald, status epilepticus og abstinenstilstande. I den tredje verden, hvor behandlingsprisen betyder mere end i vores del af verden, anvendes PB fortsat meget.

En undersøgelse af forbruget af antiepileptika i Danmark bedømt ud fra receptdata tydede på et overraskende højt forbrug af PB [6], men i denne undersøgelse fremgik indikationerne for brugen af antiepileptika ikke. Nyere tal fra den nationale database vedr. ambulant behandling af epilepsi (EpiBase) tyder på, at de af specialister tre hyppigst anvendte antiepileptika i Danmark er lamotrigin, oxcarbazepin og valproat [7]. Den her omtalte Cochrane-oversigt bekræfter det kliniske indtryk af en væsentlig forskel i tolerabilitet mellem CBZ og PB. Der findes nu undersøgelser, som eksempelvis tyder på, at oxcarbazepin tåles bedre end CBZ [8] og undersøgelser, der tyder på, at lamotrigin tåles bedre end CBZ [9], og i disse undersøgelser synes der ikke at være væsentlige forskelle i virkning mellem stofferne. Introduktionen af nye antiepileptika med bedre tolerabilitet har således ændret den kliniske praksis, og den hårde evidens i form af metaanalyser vil måske - som i den nævnte oversigt - komme med års forsinkelse.

Monoterapi med carbamazepin eller phenobarbital ved epilepsi?

Referencer