Muligt klinisk potentiale ved revertering af neuromuskulær blokade med sugammadex ved anæstesi og kirurgi

Brugen af neuromuskulært blokerende midler (NMB) i forbindelse med generel anæstesi har i de senere år været faldende, fordi moderne anæstetika og analgetika giver en vis muskelslaphed, og fordi brugen af larynxmaske, der ikke kræver relaksation, har vundet indpas. NMB anvendes dog fortsat, når optimale intubationsforhold er afgørende samt til kirurgiske procedurer, hvor anæstetika og analgetika ikke alene kan optimere de kirurgiske forhold.

Det ideelle NMB har et hurtigt anslag, en forudsigelig virkningsvarighed og blokaden ophæves hurtigt og varigt uden risiko for resteffekt eller klinisk betydende bivirkninger. Ingen NMB har hidtil opfyldt disse kriterier.

REVERTERING MED NEOSTIGMIN OG SUGAMMADEX

Traditionelt reverteres en neuromuskulær blokade med neostigmin, der er en acetylkolinesterasehæmmer. Neostigmin øger acetylkolinkoncentrationen og fortrænger derved NMB fra acetylkolinreceptoren. Brugen begrænses dog af bivirkningsprofilen og af, at neostigmin ikke kan revertere dyb blokade [1, 2].

Sugammadex er en ny selektiv antidot til NMB'et rocuronium. Sugammadex er et cyclodextrin, der binder og indkapsler rocuronium med høj affinitet (Figur 1 ), hvorved den neuromuskulære blokade ophæves inden for 1-3 min, uanset dybden af blokaden.

Formålet med denne statusartikel er at diskutere, hvilke kliniske implikationer og perspektiver brugen af sugammadex har for moderne anæstesi og kirurgi.

INDLEDNING AF ANÆSTESI VED ELEKTIV KIRURGI

Endotrakeal intubation ved elektiv kirurgi kan foretages uden brug af NMB, men NMB forbedrer intubationsforholdene og minimerer larynxtraumer [3]. I en undersøgelse med over 100.000 patienter fra Dansk Anæstesi Database fandtes endvidere større incidens af vanskelig intubation, når der ikke blev anvendt NMB [4]. Når anæstesiologer alligevel undlader brugen af NMB, er det typisk ved kortvarige kirurgiske procedurer, da anvendelsen af de korterevirkende NMB (suxamethonium og mivacurium) er forbundet med bivirkninger [5, 6]. Rocuronium har en virkningsvarighed på 1-2 timer efter en almindelig intubationsdosis (0,6 mg/kg), men variationen er stor pga. en organafhængig nedbrydning, og nogle patienter vil fortsat være delvist relakserede efter helt op til fire timer [7]. Med sugammadex kan blokaden reverteres når som helst på 2-3 min, også efter helt korte procedurer [8]. Kombinationen af rocuronium og sugammadex er således et reelt alternativ i de situationer, hvor man tidligere ville forsøge intubation uden brugen af et NMB f.eks. ved forventet kortvarig kirurgi.

AKUT INDLEDNING AF ANÆSTESI

Ved akut indledning forstås en hurtig indledning af anæstesi hos en patient med øget risiko for aspiration (f.eks. ikkefastende patienter og patienter med akut abdomen). Intubationen foretages hurtigst muligt ved at kombinere anæstesimidlet med et hurtigtvirkende NMB. Suxamethonium har den hurtigste anslagstid, men er forbundet med en række potentielt alvorlige bivirkninger [6]. Rocuronium i høje doser (0,9-1,2 mg/kg) giver sammenlignelige intubationsvilkår og anslagstid, men har en længere virkningsvarighed [9], hvilket kan være et livstruende problem i en situation, hvor anæstesiologen hverken kan ventilere eller intubere patienten. Den nuværende standard (suxamethonium) er sammenlignet med kombinationen rocuronium-sugammadex til brug ved akut indledning [10]: I rocuronium-sugammadex-gruppen tog det 6,2 min fra rocuroniumindgift, til patienterne var ude af blokaden, hvilket var signifikant hurtigere end i suxamethoniumgruppen, hvor det tog 10,9 min. En dansk gruppe, der sammenlignede tiden til egenrespiration efter anvendelsen af hhv. suxamethonium og rocuronium-sugammadex, fandt også, at tiden til egenrespiration var kortere i gruppen, hvor der blev givet sugammadex end i gruppen, hvor der blev givet suxamethonium [11]. Akut indledning med rocuronium (med sugammadex i beredskab) synes derfor at være godt alternativ til suxamethonium og giver færre bivirkninger.

VEDLIGEHOLDELSE AF DEN NEUROMUSKULÆRE BLOKADE UNDER ANÆSTESI OG BETYDNINGEN FOR DE KIRURGISKE FORHOLD

De fleste typer kirurgi faciliteres af moderat neuromuskulær blokade. Der er imidlertid også kirurgiske indgreb, hvor det er essentielt, at patienterne er dybt blokerede (f.eks. ved nogle typer af abdominal og gynækologisk kirurgi, thoraxkirurgi, coiling af cerebrale aneurismer mv.). Med sugammadex er det muligt at holde patienten dybt blokeret til »sidste sting« uden forlænget opvågningstid. Afhængigt af graden af blokade gives der forskellige doser af sugammadex. Uanset dybden af blokaden kan denne reverteres inden for 2-3 min [12-14]. Tidligere har anæstesiologen været tilbageholdende med at give supplerende doser NMB, specielt hvis det forventedes, at operationstiden ville være kortere end virkningsvarigheden af den supplerende dosis. Fremover vil anæstesiologen kunne optimere de kirurgiske forhold ved at opretholde en dyb blokade til »sidste sting" og derefter revertere blokaden med sugammadex. Dette vil være en fordel ikke blot for kirurgen, men også for patienten. Patienterne vil sandsynligvis have færre postoperative gener, hvis f.eks. sårspærren har været mindre spændt pga. en helt afslappet abdominalvæg, eller hvis pneumoperitoneum under laparoskopier er foregået under et mindre inflationstryk. En søgning på www.clinicaltrials.gov viser, at der er igangværende studier mhp. at klarlægge, om en dybere blokade vil kunne øge den postoperative patientkomfort.

AFSLUTNING AF ANÆSTESI OG KIRURGI

Det tradionelt anvendte reverterende middel, neostigmin, har en række begrænsninger. De muskarine bivirkningerne af den øgede acetylkolinkoncentration omfatter svær bradykardi, bronkokonstriktion, spytflåd, svedsekretion, øget tarm- og blæreperistaltik samt kvalme og opkastning. Sammen med neostigmin gives der derfor altid et antikolinergikum (f.eks. glycopyrron eller atropin), som imidlertid har »modsatte" bivirkninger (takykardi, mundtørhed, urinretention og forsinket ventrikeltømning). Man skal derfor være varsom med at give kombinationen af neostigmin og et antikolinergikum til patienter med f.eks. astma, hjerteinsufficiens og iskæmisk hjertesygdom [1].

Neostigmin er kun effektivt, hvis det gives i slutningen af den neuromuskulære blokade - under moderat blokade. Anæstesiologen må derfor ofte vente, til den neuromuskulære blokade er tydeligt aftaget, før der gives neostigmin. Neostigmin har samtidig en uforudsigelig og til tider meget lang reverteringstid [15], der kan forlænge den tid, patienten er i generel anæstesi, og dermed forsinke næste operation.

Neostigmin er blevet sammenlignet med sugammadex til revertering af moderat blokade [15]. Sugammadex havde en median reverteringstid på 1,5 min, hvilket var 13 gange hurtigere end neostigmin (18,5 min). Ydermere var 98% af patienterne reverteret på < 5 min med sugammadex, mens det tog 100 min i neostigmingruppen. I et andet studie sammenlignede man revertering med hhv. sugammadex og neostigmin under dyb blokade [16]. I gennemsnit blev patienterne reverteret med sugammadex på 2,7 min, og 97% af patienterne var reverteret inden for fem minutter. Til sammenligning tog det i gennemsnit 49 min med neostigmin, mens 23% af patienterne først var reverteret efter > 60 min.

Skift fra brug af neostigmin til sugammadex i slutningen af anæstesien vil således betyde en meget hurtigere reverteringstid og dermed en potentielt hurtigere udskiftningstid på operationsstuerne.

Postoperativ restkurarisering er et velkendt fænomen efter neuromuskulær blokade, også efter rutinemæssig revertering med neostigmin, med en incidens helt op mod 90% [17]. Restkurarisering er ubehagelig for patienten og forbundet med øget risiko for hypoksi, aspiration, lungekomplikationer og øget mortalitet [5]. Ud fra farmakodynamikken og den meget effektive revertering er det nærliggende at forestille sig, at sugammadex vil eliminere risikoen for restkurarisering. Ifølge www.clinicaltrials.gov er der flere igangværende studier, hvor man undersøger denne hypotese, men p.t. er der ingen tilgængelige data.

BIVIRKNINGER OG PROBLEMER FORBUNDET MED BRUG AF SUGAMMADEX

I toleransstudier er doser op til seks gange den terapeutiske dosis (96 mg/kg) afprøvet uden fund af dosisrelaterede eller alvorlige bivirkninger. I en poolet analyse af ti randomiserede studier med i alt 640 forsøgspersoner fandt man også, at sugammadex er veltålt [18]. Den hyppigste bivirkning var forbigående dysgeusi (metallisk eller bitter smag) hos raske, ikkeanæsteserede forsøgspersoner, der havde fået en dosis, der var mere end dobbelt så stor som den rekommanderede (> 32 mg/kg) [19]. Som bekendt erkendes nogle bivirkninger først, når lægemidlet har været på markedet i flere år. Sugammadex har imidlertid været markedsført i ca. to år i EU, og estimeret har ca. 500.000 patienter fået lægemidlet, uden at bivirkningsprofilen er ændret. Sugammadex er godkendt i mere end 50 lande, men ikke af den amerikanske lægemiddelstyrelse, FDA. Den officielle grund er ikke kendt, men angiveligt har man ønsket flere data for at klarlægge, om der er en øget risiko for allergiske reaktioner ved brug af sugammadex. Ifølge www.clinicaltrials.gov er der iværksat studier, der skal klarlægge dette.

Sugammadex elimineres renalt med en clearance svarende til den glomerulære filtrationsrate. Hos voksne er elimineringshalveringstiden 1,8 timer. Producenten anbefaler, at man indtil 24 timer efter sugammadexadministration undgår rocuronium (ved f.eks. en reoperation) på grund af en teoretisk risiko for inkomplet blokade og forsinket anslag. I disse tilfælde anbefaler man i stedet at anvende suxamethonium, cisatracurium eller mivacurium, som ikke bindes af sugammadex. Det kan dog lade sig gøre at reetablere blokaden med rocuronium 1,2 mg/kg helt ned til 5 min efter revertering med sugammadex 4 mg/kg. Man skal dog forvente forlænget anslagstid [20].

Sugammadex er også effektivt hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatinin- clearance < 30 ml/minut), men da det cleares renalt, tilrådes det, at man afventer yderligere data inden rutinemæssig brug til denne gruppe patienter [21].

Trods de tilsyneladende mange fordele ved sugammadex i forhold til neostigmin har det hidtil kun været en begrænset succes i flere af de lande, hvor det er blevet introduceret (inkl. Danmark). Forklaringen er sandsynligvis, at en »standardrevertering« koster ca. 500 kr., mens revertering fra dyb blokade koster ca. 1.000 kr. Såfremt reverteringen skal foregå umiddelbart efter rocuroniumindgift, f.eks. i et af de sjældne tilfælde, hvor anæstesiologen hverken kan intubere el. ventilere patienten, koster det ca. 4.000 kr. Sammenlignet med nye lægemidler inden for andre specialer (f.eks. lungemedicin, antidiabetika, hjertemedicin, antikoagulansmidler mv.) synes en behandlingspris på 500-1.000 kr. ikke at være høj, heller ikke hvis man sammenligner med den kirurgiske andel. Men i dag er stort set alle øvrige anæstetika uden patent, hvilket betyder, at en almindelig anæstesi er relativt billig, og sugammadex kommer derfor i det anæstesiologiske budget til at forekomme relativt dyr. Om indførelsen af sugammadex til rutinerevertering kan betale sig økonomisk, afhænger af hvorvidt en hurtigere »knivtid« og udskiftningstid vil give sig udtryk i en meraktivetet. Hvis man f.eks. skifter fra suxamethonium til rocuronium-sugammadex ved elektrochokterapi til psykiatriske patienter, vil det nok hverken give sig udslag i nedsat morbiditet eller økonomisk gevinst. Hvis man derimod kan øge antallet af operationer, f.eks. fra en til to robotassisterede laparoskopier ved hjælp af dyb blokade og hurtig revertering, vil der være en økonomisk fordel i at skifte til sugammadexrevertering. Det må derfor være op til klinikeren at analysere den økonomiske gevinst på afdelingen med pilot-/kvalitetssikringsundersøgelser. Således vil økonomien være afhængig af organisation, operationstype og fleksibilitet på operationsgangen. Hertil kommer, at det er svært at indregne, om den gunstigere bivirkningsprofil i forhold til suxamethonium og neostigmin vil medføre en bedre patientsikkerhed [22].

Konklusion

Sugammadex kan blive et stort fremskridt inden for anæstesien. Bivirkningsprofilen er gunstig, og muligheden for at opnå fuldstændig revertering inden for 1-3 min uanset graden af neuromuskulær blokade har nogle klare fordele (Tabel 1 ). For det første kan rocuroniums virkningsvarighed konverteres fra intermediær til ultrakort. Rocuronium kan derfor afløse suxamethonium ved akutte indledninger, korte indgreb m.m. For det andet kan en dyb blokade bibeholdes til kirurgens »sidste sting«, hvilket vil bedre de kirurgiske forhold ved en række procedurer og muligvis også den postoperative komfort for patienten. For det tredje vil sugammadex overflødiggøre revertering med kolinesterasehæmmere, hvorved muskarine (og antikolinerge) bivirkninger undgås. Sidst, men ikke mindst, opnås en hurtigere og mere fuldstændig revertering, der efter al sandsynlighed vil mindske og muligvis helt eliminere risikoen for postoperativ restkurarisering og den heraf følgende øgede morbiditet og mortalitet.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">
Emilie Øberg, Anæstesiologisk Afdeling, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, 2730 Herlev. E-mail: emilieberthelsen@hotmail.com

ANTAGET: 13. juni 2012

FØRST PÅ NETTET: 13. august 2012

INTERESSEKONFLIKTER: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk