Multiple self-healing squamous epithelioma er en arvelig tilstand med selvhelende hudkræft

Multiple self-healing squamous epithelioma - Ferguson-Smith disease (MSSE) er en autosomal, dominant arvelig tilstand med multiple, histologisk maligne hudtumorer, der regredierer spontant. Hudtumorerne, som benævnes epiteliomer, kan ikke skelnes histologisk fra planocellulære karcinomer. Den ejendommelige selvheling har gjort den sjældne sygdom til en model for tumorbiologisk forskning. Tilstanden blev først beskrevet af dermatologen J. Ferguson-Smith [1] hos en ung skotsk minearbejder, og senere beskrev genetikeren M.A. Ferguson-Smith (søn af J. Ferguson-Smith ) tilstanden som arvelig med autosomal dominant arvegang i flere skotske familier [2].

Oftest får afficerede patienter fra tidligt i livet multiple hudtumorer med et helt karakteristisk udseende og et spontant forløb med selvheling [3]. Tumorerne vokser typisk frem over 3-4 uger fra en millimeterstor rød papel til en keratoakantomlignende, kuplet, gulligrød nodulus med central hornpløkdannelse (Figur 1 ). Herefter regredierer tumoren spontant, typisk over 2-3 måneder og efterlader en forsænket ardannelse. Store, ekspanderende tumorer kan ses [3]. Ved biopsi eller excision af tumorerne ses der histologiske forandringer, som ikke kan skelnes fra højtdifferentierede planocellulære karcinomer.

Tumorerne har tendens til at være lokalt invasive, men metastasering er aldrig beskrevet. Da vækstfasen er uforudsigelig, og ardannelsen kan være tydelig, er tidlig kirurgisk excision oftest anvendt - men ekstensiv kirurgi bør undlades - og i en del tilfælde kan spontanforløbet afventes. Fotodynamisk terapi kan anvendes som et alternativ til kirurgi, mens man har mistanke om, at strålebehandling kan have forværrende effekt.

Det er nu lykkedes at identificere genet for MSSE efter årelang forskning [4]. Man har i en del år vidst, at genet var lokaliseret til kromosom 9q22.3 [5], og meget tydede på, at genet var et tumorsuppressorgen [6]. Et oplagt kandidatgen var PTCH , som er involveret ved Gorlins syndrom, og som bl.a. er karakteriseret ved at kunne give multiple basalcellekarcinomer, men det viste sig ikke at være tilfældet. Anvendelsen af ny teknologi gjorde det muligt at analysere flere hundrede gener i det relevante genområde og derved udvide det analyserede område til at omfatte »nye« kandidatgener. DNA fra 19 patienter fra fire familier med MSSE (herunder en stor dansk familie) blev analyseret i første runde, hvor man undersøgte for sjældne genvarianter, som forekom i heterozygot form (kaldet non-db single nucleotide polymorphism (SNP)). Teorien bag denne fremgangsmåde er, at den autosomalt dominante arvegang indebærer, at man forventer at kunne finde sygdomsdisponerende mutationer i heterozygot form i DNA fra f.eks. en blodprøve ( germ line -mutationer), da den anden allel er vildtypeform (den normale udgave af genet). I alt undersøgte man for 1.956 sådanne non-dbSNP i gener i heterozygot form, hvor der var forventelig påvirkning af proteinet. Endvidere sikrede man sig, at non-dbSNP forekom som germ line -mutationer, og at de ikke forekom i kontrolgruppen. Transforming growth factor-beta receptor 1 (TGFBR1) var det eneste gen, som opfyldte disse kriterier, og som var muteret i tre af de fire undersøgte familier. Herefter blev TGFBR1 sekventeret i yderligere 18 familier med MSSE, således at i alt 22 familier med MSSE blev undersøgt. Der kunne i alt påvises TGFBR1 -mutationer i 18 ud af 22 familier med MSSE. To af disse fire mutationsnegative familier med MSSE (hvor der var tilstrækkelige mængder af DNA) blev yderligere analyseret for deletioner og duplikationer, men der blev ikke påvist nogen abnormiteter. Endvidere analyserede man de to familier med MSSE for mutationer i TGFBR2 , hvor man heller ikke fandt nogen abnormiteter.

TGFBR1 koder for en transmembran serin/threoninkinasereceptor, som medierer signaler via familien af TGFB-ligander. TGFB danner kompleks med to typer I (TGFBR1)- og to typer II (TGFBR2)-receptorer og sender intracellulære signaler bl.a. via smad2/smad3 og smad4 [5]. TGFB fungerer som inhibitor af cellevækst, og TGFB-gener passer derved funktionelt ind i gruppen af tumorsuppressorgener. Dette understøttes af præliminære data, som tyder på loss of heterozygosity for TGFBR2 -locus i hudtumorer fra patienter med MSSE [5, 6].

I alt kunne man identificere 11 forskellige TGFBR1 -mutationer i 18 familier med MSSE. Disse 11 TGFBR1 -mutationer bestod af seks mutationer i det ekstracellulære receptordomæne (fire missense -mutationer, en nonsense -mutation og en frameshift -mutation) og fem mutationer i det intracellulære kinasedomæne (to nonsense -mutationer, to frameshift -mutationer og en splice-acceptor -mutation) (Figur 2 ) [4].

Det var overraskende, at TGFBR1 -mutationer medfører MSSE, idet genet var kendt ved en helt anden sygdom med marfanoidlignende habitus inkl. Loeys-Dietz' syndrom (LDS1A, LDS2A) og ved familiær torakal aorta-aneurisme og -dissektioner (TAAD) [7, 8]. I disse tilstande indgår kardiovaskulære, neurologiske og skeletale malformationer, men ikke en kendt disposition til kræft. Forklaringen ligger formentlig i de genetiske forhold, idet mutationer hos patienter med MSSE medfører en inaktivering af TGFB- pathway , mens mutationer i de marfanoidlignende tilstande medfører øget aktivitet af TGFB-signaleringen.

Det er stadig uafklaret, hvordan den spontane regression af de histologisk maligne hudtumorer foregår hos patienter med MSSE. Identifikation af TGFBR1 som baggrund for MSSE åbner nye muligheder for at undersøge biologien bag denne ejendommelige selvheling, og man kan håbe, at belysning af involverede mekanismer kan få betydning for en langt større gruppe af patienter med især planocellulære karcinomer. Det synes at være et paradoks, hvorledes mutationer i et gen både kan resultere i en øget kræftr isiko og samtidig i en udtalt tendens til spontan regression. Det er selvfølgelig muligt, at flere gener kan være involveret i denne proces.

src="/LF/images_ufl/ufl_bla.gif">